[00120069]相关基因以及联合辐射抑制胰腺癌的机制研究

胰腺癌是较常见的消化系统恶性肿瘤，总体治疗效果仍不能令人满意，90%的患者诊断后1年内死亡，5年生存率仅1%～3%。胰腺癌对大多数的抗肿瘤治疗如放疗、化疗、免疫治疗不敏感是导致预后恶劣的原因之一。本研究将肿瘤的基因-放射治疗密切结合，对辐射抗性高、患者耐受力所限，难以采用大剂量照射治疗的胰腺癌，附加放射治疗诱导的基因杀伤作用是较有希望采纳的综合疗法。　　该课题组在国内最先检测了p16基因转染胰腺癌细胞后，明显抑制胰腺癌细胞生长，继而进一步证明转染p16基因的胰腺癌细胞对辐射的敏感性增强；率先在国际上利用Egr-1启动子重组pcDNA3.1-Egr.1p-p16质粒，转染胰腺癌细胞后，在辐射诱导下，显示p16表达明显增强，同时研究发现重组pcDNA3.1-Egr.1p-p16质粒联合辐射，增加细胞凋亡率，增加了细胞的G2期阻滞，减弱细胞增殖能力和降低细胞存活率；进一步建立裸鼠胰腺癌移植瘤模型，在体内证实pcDNA3.1-Egr.1p-p16联合放射对胰腺癌的治疗作用，显示了基因与放射联合的双重抑瘤效果。　　在国内检测了γ-射线照射后SW1990细胞凋亡与Caspase-3 酶活性明显相关，且证明凋亡细胞中Caspase-3 酶活性增高主要是由于翻译后酶前体的剪切，而并非源于转录的提高。继而转染Survivin ASODN后胰腺癌细胞中Caspase-3 酶活性增高，并证明可诱导细胞凋亡；并在国内率先构建向survivin的siRNA质粒表达载体，证明可以有效地阻断胰腺癌细胞survivin基因表达，显著地抑制胰腺癌细胞的增殖并在一定程度上诱导其凋亡，并显著增强其对放射的敏感性。靶向survivin的siRNA在胰腺癌的基因治疗中具有一定的价值。　　本研究技术难度很大，研究工作完整，系统性强。最终研究结果以论文形式在国家级高水平的学术期刊上发表16篇，均发表在国家科技部科技论文统计源期刊上，其中MI收录6篇；这些论文被国内外多家检索系统收录；多次参加学术交流，受到国内外同行的一致好评。本研究能够推动本学科领域的发展，具有很强的基础理论研究和临床应用推广价值。