[00120310]影响原卟啉IX信号传导的原卟啉原氧化酶及其小分子调控剂研究

该项目为国家自然科学基金重大研究计划培育项目,研究摘要如下： 原卟啉IX 作为新近发现的质体到核光系统信号转导途径中的负调控因子,受原卟啉原氧化酶的调控。人原卟啉原氧化酶（Human protoporphyrinogen oxidase,hPPO）的异常变化是造成混合型卟啉病（Variegated Porphyria,VP）的直接原因。系统研究原卟啉原氧化酶,设计高选择性小分子调控剂并用于细胞水平观察,将有助于原卟啉IX 信号传导通路及相关调控蛋白的发现以及深入理解人类混合型卟啉症VP 的致病机制,并提供疾病治疗方法。本项目的研究构建了47 个与卟啉症VP 相关的hPPO 突变体,阐明了原卟啉原氧化酶突变致病的分子基础。成功解析了人源PPO与抑制剂AF 复合物晶体结构,并在原子水平上阐述了PPO 突变体致病的结构基础。解析了枯草芽孢杆菌PPO 与抑制剂AF 的复合物晶体结构,构建了多个物种PPO 突变体,以帮助对人源原卟啉原氧化酶功能部位的深入理解。该课题开展了多系列小分子对原卟啉原氧化酶调控能力研究,这些研究结果结合分子生物学、结构生物学的研究,为筛选和设计特异性调控剂分子并发展成为药物提供了基础。