[00120982]胰岛素泵强化降糖与DPP-Ⅳ抑制剂改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的研究

糖尿病已成为威胁人类的重大疾病之一,2008年中华医学会糖尿病学分会组织的糖尿病流行病学调查结果显示,在20岁以上的人群中,年龄标化的糖尿病患病率为9.7%,而糖尿病前期的比例更高达15.5%,相当于每4个成年人中就有1个高血糖状态者,但仅有1/4的糖尿病患者HbA1c达标（＜ 6.50%）。T2DM发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退,包括β细胞胰岛素β分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。对于许多T2DM患者,单药日服治疗不能维持血糖控制目标。UKPDS指出,尽管T2DM患者控制饮食,服用磺脉类药物、二甲双胍等进行治疗,仍不能阻止β细胞功能恶化的进程,血糖逐渐失去控制,进而需要联合降糖效果更显著的药物治疗并最终使用胰岛素。因此,需要探索更新、更有效的治疗手段。 持续存在的胰岛素抵抗和β细胞功能的不断衰退是糖耐量异常发展为糖尿病及糖尿病病情进展的重要因素,而慢性高血糖及血脂异常特别是血清游离脂肪酸增加所致糖毒性和脂毒性是造成p细胞功能进行性下降、胰岛素抵抗加重的主要因素。现有2型糖尿病治疗模式中,对新诊断者常先予饮食和运动治疗,以后使用口服降糖药,最后才考虑给予胰岛素治疗,对于空腹血糖较高者常难以获得满意的血糖控制。胰岛素泵治疗,又称持续性皮下胰岛素输注摸拟生理性胰岛素分泌模式,可使血糖获得快速理想控制,从而逆转高血糖的毒性作用。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛索释放多肽（ GIP）是两种重要的肠促胰素,在食物中营养物质的刺激下分泌释放人血液,通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌来调节血糖稳态。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现,血糖浓度恢复正常则消失;同时,GLP-1还可促进俘细胞增殖,抑制其凋亡,增加胰岛素合成、改善β细胞功能。然而,体内产生的活性GLP-1半衰期仅为1.5～2 min,其氨基末端前两个氨基酸可被二肽基肽酶（DPP-4 ）快速裂解而失去促胰岛素分泌活性,使得内源性活性GLP-1无法在体内达到治疗浓度。因此抑制DPP-4从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此,一种新型机制的降糖药物-DPP-4抑制剂应运而生。 本研究通过胰岛素泵强化降血糖治疗降低患者的糖毒性对胰岛β细胞功能的抑制,同时给予DPP-4抑制剂促进β细胞增殖,抑制其凋亡,增加胰岛素合成、改善β细胞功能及对抗胰岛α细胞分泌胰高血糖素的强力升糖作用,结合优化的糖尿病健康教育,研究在1-2周时间内患者自身胰岛β细胞功能的变化,以研究患者在体内高血糖高渗状态下,早期进行干预,快速恢复胰岛β细胞功能的临床可行性方案,以提高患者的生活质量及降低患者高血糖带来的危害。 GLP-1与T2DM相关的作用主要有： ①GLP-1是葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌因子,它同时可抑制胰高血糖素的分泌,进而减少肝糖原的输出,外周肌肉还有脂肪组织对葡萄糖的摄取和储存得到增加,从而维持血糖平稳; ②GLP-1有通过中枢神经系统抑制食欲的作用,并能抑制餐后的胃动力及胃肠消化分泌功能,同时延缓胃排空,由于以上作用,患者进食减少,多余能量摄入减少,进而体重减轻; ③虽未在人体进行实验,但动物实验研究结果表明,GLP-1可以刺激β细胞分化和增殖,并可有效减少β细胞的凋亡,从而β细胞的功能得到保护和恢复。 ④此外,在心血管领域,研究表明GLP-1或GLP-1R激动剂有使血管舒张的作用,从而产生降压效果,还可改善缺血再灌注心肌细胞因葡萄糖的利用减弱而带来的损伤,改善心力衰竭患者的临床症状,增加左室射血分数,GLP-1还参与了心肌细胞的凋亡过程,并在一定程度上抑制了心肌细胞凋亡过程,从进而保护了心血管系统。 大量研究证实,CSII较其他胰岛素输入方式更符合人体生理状态下INS（胰岛素）的分泌,不仅可在相对很短时间内血糖控制达标,同时还可以迅速逆转高血糖带来的的各种毒性作用,尤其是在高浓度血糖抑制下的胰岛β细胞的活性。此外,CSII治疗本身就有多种积极作用,大量研究证实,CSII治疗不仅可通过稳定安全的胰岛素替代治疗使胰岛β细胞处于休整、恢复状态,减轻β细胞的负担并促进其修复,减轻高脂肪酸对β细胞胰岛分泌功能的影响,还可以直接提高胰岛素的敏感性,从而改善三大营养物质的代谢,尤其是抑制了脂肪分解,减轻脂毒性对机体的影响。CSII的出现弥补了传统的强化胰岛素降血糖治疗方案进行4次胰岛素注射的不足,且CSII在血糖达标、减少低血糖的发生和减少胰岛素使用的总量等方面与传统的4次胰岛素强化注射降血糖相比有巨大的优势。糖尿病控制及并发症研究及英国糖尿病前瞻性研究多年研制成果均显示CSII是一种使血糖理想达标,控制、减少慢性并发症发生的重要手段。