[00121135]新型非甾体抗炎药COX-2/5-LOX双重抑制剂发现系统的建立、完善及新药开发

计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design, CADD)是将计算机辅助药物设计特别是计算机辅助组合化学库设计加入新药研究的循环，能缩短新药研究的周期，节省研究与开发费用，提高新药筛选的命中率。CADD与其他现代药物研究方法结合，将推动药学和生命科学相关学科的迅速发展。该项目是针对危害我国人民健康的重要疾病－炎症，以COX-2/5-LOX为靶点，充分应用药物研究的新技术、新方法，建立相应的技术平台，开展多学科综合研究，目标是发现创新药物的先导结构并加以优化，为我国的药物研究从仿制为主到创新性研究奠定基础。利用超级计算机，针对COX-2/5-LOX的晶体结构和分子模拟，设计并合成一系列COX-2/5-LOX选择性抑制剂，在COX-2和5-LOX酶水平、动物水平（角叉菜胶诱导的小鼠足跖肿胀模型、角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型、二甲苯诱导的小鼠耳廓炎症模型、大鼠佐剂性关节炎原发、继发病变模型）的一系列研究，发现化合物B、B52、B58有显著的抗炎作用，并申请了相关专利，有望开发成为拥有自主知识产权的新一代选择性COX-2/5-LOX抑制剂。该项目同时研究开发的ZXD-1是以某中药材中提取的总生物碱为原料而制成的中药五类新药，它一方面具有良好的抗类风湿性关节炎作用，另一方面又可与非甾体抗炎药物产生协同作用，同时又能拮抗非甾体抗炎药物所产生的胃损伤，所以该药既可以作为独立的抗类风湿性关节炎用药，又可以和非甾体抗炎药物联合用药。此药材为多年生草本植物，多附生在大树干上或石壁石缝间，喜温暖湿润和半阴半阳的气候环境，国内主产四川、广西、云南、贵州等地。多年来因过度性采挖，野生资源日益枯竭，已于1994年被国家列为重点保护的珍稀濒危物种。但现在组织培养育苗和人工栽培技术已大面积获得成功，不仅将生长期由野生的3-5年缩短至栽培的1年，产量也增加了1-2倍，目前国内贵州、四川、云南、海南等均有引种栽培，并已成规模生产，因此原料供应充足。现已完成新药临床前研究，正向国家食品药品监督管理局递交一期临床试验申请。