[00121430]O-脱甲基文拉法辛及其前体药物对大鼠肝P450酶作用的研究

本课题为黑龙江省自然科学基金面上项目（D200873）。O-脱甲基文拉法辛是抗抑郁药文拉法辛的活性代谢物,副作用小,比文拉法辛更安全。由于O-脱甲基文拉法辛较文拉法辛多暴露出了一个羟基,故其亲水性增加,口服生物利用度降低。为了提高O-脱甲基文拉法辛的生物利用度,本课题组成员参与合成并表征了多种脱甲基文拉法辛的酯型衍生物,经过前期研究工作,发现了3种O-脱甲基文拉法辛前体药物的生物利用度明显提高、消除半衰期延长,具有良好的开发前景。为丰富了O-脱甲基文拉法辛前体药物在药动学方面的理论知识,并为进一步筛选O-脱甲基文拉法辛前体药物提供理论基础。本课题建立了大鼠肝微粒体孵育液中对乙酰氨基酚、4’-羟基异喹胍、1’-羟基咪达唑仑、4’-羟基甲苯磺丁脲和4’-羟基美芬妥英的LC/MS/MS含量测定方法,并进行了完全的方法确证。分别以非那西丁、异喹胍、咪达唑仑、甲苯磺丁脲和美芬妥英作为CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的特异性底物,通过代谢产物的生成速度来评价酶的活性。对健康Wistar大鼠,随机分成6组,每组6只,雌雄各半。苯巴比妥诱导组,腹腔注射苯巴比妥钠75 mg/kg;O-脱甲基文拉法辛及3种O-脱甲基文拉法辛前体药物给药组灌胃给予等摩尔浓度O-脱甲基文拉法辛及其前体药物溶液;对照组,灌胃给予对照液,连续给药7天。结果发现,去甲基文拉法辛及其前体药物除了抑制CYP2D6活性外,对CYP450含量及其它4中CYP450酶亚型活性没有抑制或诱导作用。 该研究对指导今后这些抗抑郁新药临床合理联合用药,避免和降低不良代谢性药物相互作用的发生提供理论依据。