[00121747]二丁酰环磷腺苷钙工艺改进及质量标准提高

1 二丁酰环磷腺苷工艺改进,扩大了产能 本课题开发出了“一步法”合成二丁酰环磷腺苷,实现了重大的工艺突破。该方法以环磷腺苷为原料,丁酸酐为酰化试剂,在有机碱的催化下,有机非质子性溶剂中一步合成二丁酰环磷腺苷,省去传统工艺中环磷腺苷三乙胺盐的制备,反应时间缩短至36小时,反应综合收率提高至75%。主产物液相含量提高至98.5%,单个杂质含量低于1.0%。该工艺改进可大大缩短生产工时,提高产能。 2 相关物质研究,为质量标准提高提供了理论与物质基础 本课题使用制备反相液相对成品中的微量相关物质进行分离纯化。获得高纯度杂质后,通过超高效液相色谱-飞行时间质谱测定了精确分子量。采用电喷雾正离子化获得MS与MS/MS结果,对五个主要碎片离子信息进行解析,推测结构为2′-O-单丁酰cAMP。该结论用核磁共振技术与红外分析得到确证。在以上工作基础上,本课题还设计合成与纯化工艺,定向制备了2′-O-单丁酰cAMP化合物,作为质量研究用对照品。相关研究无文献报道,目前在申请专利《一种二丁酰环磷腺苷钙的高效液相分析方法》、《一种高纯度单丁酰环磷腺苷的制备方法》。 3 质量标准提高研究 本课题研究了成品的高效液相色谱分析方法。将样品进行酸、碱、氧化、高温、强光照射等强制降解和粗品中各杂质分离情况考察其专属性。研究了液相方法的线性、精密度与准确度,完成了相关验证工作。通过研究结果积累,并出于药品安全性的要求,在原有国家标准WS-10001-（HD-0786）-2002的基础上增加了液相色谱的鉴别项,并增补了用液相色谱技术对相关物质2′-O-单丁酰环磷酰苷钙进行的限量控制。课题研究形成的《二丁酰环磷酰环磷腺苷钙质量标准（草案）》《注射用二丁酰环磷酰环磷腺苷钙质量标准（草案）》已通过上海市药检所复核,递交药典委专家审核,使得本产品的质量控制达到国内先进水平。 4 产业化研究,将课题成果迅速转化成经济效益 通过改进工艺、优化参数,扩大并稳定了产能。提高质量标准、加强质量控制,确保了产品的安全有效。在2012年销售额达11943万元,销售量与销售额均比2010年翻一番。