[00121864]高产率潘多拉唑医药中间体PHC关键核心技术研发与产业化

(1)课题来源与背景 在与滁州学院产学研合作的基础上,2016年9月以“高产率潘多拉唑医药中间体PHC关键核心技术研发与产业化”申报并获批安徽省科技发展重大专项（科计[2016]43号）,项目编号16030801108。PHC即2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是制备能缓解肠胃病疼痛和治愈肠胃病首先药物潘多拉唑的一种不可替代的重要医药中间体,其产品性能优劣对潘多拉唑合成具有决定性的影响。以本厂生产的甲基麦芽酚为原料,通过甲基化、氨化、氯化、双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、羟甲基化和氯化共七步而得。由于“第3步由2-甲基-3-甲氧基-吡啶酮与三氯氧磷反应生成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（称B3氯化）”及“第6步由2-甲基-3,4-二甲氧基吡啶与醋酐反应生成2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶（称B6羟甲基化）”的收率较低（仅70%）,导致PHC生产成本和污染始终居高不下,迫切需要对其进行研究,以满足市场每年25%左右速度对PHC的需求。 （2）技术原理及性能指标 通过千余次探索,第3步“以原料 B3含量不低于 98.5%、用 1,2-二氯乙烷替代二氯甲烷作反应溶剂”,取得“氯化收率98.02%、纯度97.59%”的可喜成绩;第6步B6羟甲基化反应的突破性进展和创新点是“一定量醋酸溶解3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物以分子状态存在,并在一定速度下滴加乙酸酐”的采用,取得产物2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶收率95.6%、含量94.94%的成果。 （3）技术的创造性与先进性 B3氯化的创造性与先进性是“以偶极矩大的1,2-二氯乙烷（D=6.20）替代偶极矩小的二氯甲烷（D=3.80）作溶剂,并将三氯氧磷改为一定速度的滴加”的采用。因为,偶极矩大的1,2-二氯乙烷较偶极矩小的二氯甲烷更有利于由2-甲基-3-甲氧基-吡啶酮与三氯氧磷反应生成产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶中的中间体烯醇式结构的存在与含量的提升。 因为三氯氧磷分子中的-Cl与2-甲基-3-甲氧基吡啶酮的反应,实际上是-Cl对烯醇式分子中-OH的替代 烯醇式中间体含量提高,必然会大大促进该反应的向右进行及转化率的提升。此外,2-甲基-3-甲氧基吡啶酮与三氯氧磷是放热反应,如果三氯氧磷滴加过快或直接加到反应体系中,温度较高,不利于-Cl对烯醇式分子中-OH的替代。其次,三氯氧磷滴加过快或直接加到反应体系中亦降低了反应体系的极性（三氯氧磷偶极矩D=2.54）,不利于烯醇式含量的提高,最终影响到产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的向右进行及转化率的提升。 B6羟甲基化反应的创造性与先进性是“一定量醋酸溶解3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物以分子状态存在,并在一定速度下滴加乙酸酐”的采用。因为醋酸HAc在促进3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐反应生成2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶前驱体3,4-二甲氧基-2-乙酸甲酯吡啶的同时,还抑制了副产3,4-二甲氧基-2-甲基-5-乙酸甲酯吡啶的生成。 （4）技术的成熟程度、适用范围和安全性 如前所述,PHC是以甲基麦芽酚为原料,通过甲基化、氨化、氯化、双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、羟甲基化和氯化七步反应所得。本项目是在已有5年PHC生产技术的基础上的创新与提升,因此技术是成熟而可靠;至于采用的“以偶极矩大的1,2-二氯乙烷替代偶极矩小的二氯甲烷作溶剂,并将三氯氧磷改为一定速度的滴加”及“一定量醋酸溶解3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物以分子状态存在,并在一定速度下滴加乙酸酐”等,在主要适应本反应的同时,其基本思想对其他反应亦有一定的参考作用;B3氯化和B6羟甲基化涉及的最高反应温度分别是85℃和95℃,较未改进前的有所降低,应该说就温度老实安全性是有所增加的。 （5）应用情况及存在的问题 在2016年底中试成功的基础上,应用于工业化生产,总体收率提高约15%。新增销售收入4614.79万元,净利润1735.51万元 ,新增利税2019.38万元 ,拉动产业投资9020万元。存在的问题是“如何避免B2（3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮）的过度氨化和席夫碱市场拓展与利用及第1步甲基化中高毒硫酸二甲酯的替代工艺研究与开发”。 （6）历年获奖情况 虽然取得“申请国家发明专利7件、实用新型专利4件,授权国家发明专利2件、实用新型专利2件;发表研究论文5篇;引进和柔性引进博士5人、硕士10人、本科43人; 晋升正高工和高工各2人,24人晋升工程师,148人在职攻读大学本科或专科学历”等成绩。但由于时间关系,目前尚未获得任何奖项。