[00121978]COX-2/5-LOX双重抑制剂的先导化合物的发现、衍生物设计、合成、抗炎活性和作用机理的结构生物学研究

该课题根据国际上抗炎药物研究与开发的新进展，利用超级计算机和药物设计软件技术平台，开展具有我国知识产权的新抗炎药物的研究，根据COX-l、COX-2和5-LOX的三维结构，完成了对含有240多万化合物分子数据库的虚拟筛选，借助细胞分子生物学方法和技术，和生物学家一起合作，成功构建了COX-2和5-LOX的质粒；借助相关生物物理化学技术，成功建立了人COX-2和5-LOX酶抑制剂的高通量筛选平台；经实验筛选获得l00～0.01微摩尔的化合物51个活性化合物，筛选的成功率达到40.6%，远高于目前国际上公布的最高水平(34.6%)；在此基础上进行了新一轮设计，合成新化合物151个，进行了动物水平筛选，有47个化合物对小鼠角叉菜胶性足肿胀模型的抑制率大于20%，显示有一定的抗炎活性。其中挑选的3个化合物进行的详细研究表明，分别从酶水平和动物水平都优于Searle公司新上市的曾年创12亿美元的Celecoxib，研究工作取得了一定突破，已经申请了中国专利2项，同时提出了国际PCT专利申请(PCT/CN2004/001368)为进一步开发成为新一代抗炎新药奠定了很好的基础，取得了计算机药物设计领域的先进水平。该项目已经向国内大医药公司转让，开始进行临床前研究，市场前景广阔。　　研究结果发表在Journal of Medicinal Chemistry等杂志上，论文发表后一年内就被他人引用20次。