[00122437]头孢呋辛酯及片和胶囊

一、课题来源与背景头孢呋辛酯及片和胶囊是我厂自主研究、开发的第二代可口服头孢类抗生素，特点是抗菌谱广，对肾脏毒性低，渗透性强且对β-内酰胺酶稳定。由于疗效确切，使用方便而被广泛用于对抗敏感菌引起的各类感染。在我国试制成功且投入生产的头孢菌素类药品中，第一代和第三代品种的开发力度都很大，而第二代品种相对缺乏，结构极不合理。因为第二代头孢菌素具有良好而均衡的抗菌活性，是第一代和第三代头孢菌素所不能替代的。头孢呋辛酯片已被收入《1998年国家基本药物品种目录》，属国家基本药物；同时该品种也是国家指导开发的重点产品，被列入《国家级化学医药新产品开发指南》第一辑，所以当时我厂开发该品种具有重要的社会价值。该品种是英国葛兰素公司研制开发的，1987年在英国第一次上市，1988年在美国上市，销量逐年增加。头孢呋辛酯片于1990年经我国卫生部批准进口，当时该品种在国内尚无生产，进口制剂垄断我国市场，而且销售量很大，其销售额一直居口服抗菌素的前列，每年需花费大量的外汇进口。我厂在成功开发头孢呋辛钠的前提下，又开发了头孢呋辛酯的系列产品，有利于调整我国头孢类产品的结构，并且可以替代国外进口，满足国内市场的需要，具有明显的经济价值。二、技术原理及性能指标（1）技术原理：由于头孢呋辛酯不溶于水，且晶型易转变，导致生物利用度很低，制剂技术难度大，我厂通过技术创新和配方创新，采用新型辅料和先进的制剂技术生产的头孢呋辛酯片及胶囊，释放快，溶出高，稳定性好，其制剂工艺技术与产品的质量达到或超过国内外同类产品。（2）性能指标：该产品的质量研究是以中国药典为规范，美国药典标准品为对照，主要参考英国药典（98版）和美国药典（23版），同时兼顾日抗基（98版）的方法，进行了方法学研究、制定了质量标准，并进行了稳定性试验的考察，各项指标均符合规定。本品对光、湿较敏感，应遮光、密封、干燥处保存。在生产过程中，就该产品的质量控制我厂制订了严格的高于国家标准的企业标准，其优极品率达97%，国家各级药检所抽检合格率为100%。三、技术的创造性与先进性A． 无定形头孢呋辛酯原料的研究由于制剂所用原料必须是无定形头孢呋辛酯粉末，结晶型头孢呋辛酯基本没有生物活性。所以为保证最后从溶媒中析出头孢呋辛酯原料为无定形粉末，必须用喷雾干燥的方法。为保证得到高纯度的无定形头孢呋辛酯，我们对工艺进行了大量的研究，尤其是对溶媒的选择和喷雾条件的优化进行了大量的工作，找到了一个比较好的条件，可以得到非常稳定的、溶剂残留量低的无定形头孢呋辛酯原料。B． 制剂过程中无定形头孢呋辛酯晶型的保持因为结晶型头孢呋辛酯较无定形的稳定，所以在制剂过程中易发生晶型转变，而导致生物利用度显著降低，寻找一个合适的制剂条件是整个制剂生产过程中非常关键的问题。我们经过各个部门的配合攻关，终于找到一个合适的处方工艺和生产条件，以确保晶型不会发生改变。C． 高溶出度、稳定性好的头孢呋辛酯片、胶囊因为头孢呋辛酯几乎不溶于水，而且在贮存过程中容易发生晶形的转化，所以提高其溶出度并保持制剂的稳定性是该课题的又一难点。经过200多个处方的筛选，我们找到了一条合适的制剂工艺与处方组成。将溶出度提高到90%以上，而且在有效期两年时间内，溶出度的降低控制在5%以内。我厂制剂产品的质量完全达到了国外产品的要求，并且在某些方面超过国外制剂的水平，如胶囊的溶出度和稳定性就比进口制剂好。四、技术成熟程度，适用范围和安全性（一）技术成熟程度头孢呋辛酯及片和胶囊是我厂自主研发的国家级新药，国家药品监督管理局于2000年5月颁发了该品种的新药证书和生产批文，我厂是国内首家获得批准生产和上市的企业，且胶囊剂就目前为止仍是独家生产。1、 头孢呋辛酯 编号： 国药证字X200003012、 头孢呋辛酯片编号： 国药证字X200003023、 头孢呋辛酯胶囊 编号： 国药证字X20000303 该产品投入生产已有两年多时间，年产六百多万片（粒），总产值近两千万元，是一项技术成熟可用的项目。（二）适用范围头孢呋辛酯属于第二代口服头孢类抗生素，是头孢呋辛的前体药物，适用于对头孢呋辛敏感菌所引起的上呼吸道、下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻部等多种感染。头孢呋辛酯的制剂早在90年代已在欧洲和美国广泛使用，其在成人、青少年和儿童中的疗效已被国内外许多临床试验确证，并在治疗婴幼儿、儿童上呼吸道感染如咽炎、扁桃体炎、中耳炎和鼻炎等，取得较好疗效，具有抗菌效果好、安全性高、副作用小等特点。头孢呋辛酯片剂和胶囊剂服用方便，主要用于轻度感染的治疗，并且可以与头孢呋辛钠序贯使用。（三）安全性1、药效学试验：我厂头孢呋辛酯样品对235株病原菌的最小抑菌浓度，与美国药典标准品进行比较，结果显示头孢呋辛酯样品对革兰氏阳性球菌，卡他布兰汉菌，革兰氏阴性杆菌中流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌、痢疾志贺菌均有较强抗菌活性，与美国药典标准品头孢呋辛酯活性相似。2、急性毒性试验：头孢呋辛酯羧甲基纤维素钠混悬液的小鼠灌胃最大耐受量不小于4880mg/kg，按体表面积比折算相当于成人每日用量（500mg）的76倍；头孢呋辛酯玉米油混悬液的小鼠灌胃最大耐受量不小于10000mg/kg，按体表面积比折算相当于成人每日用量（500mg）的155.2倍。结果显示，我厂研制的头孢呋辛酯毒性极小，与文献值接近。3、临床评价口服我厂研制的头孢呋辛酯片剂、胶囊与GlaxoWellcome公司生产的头孢呋辛酯片（西力欣）生物利用度相比分别为100.6±13.1%、101.1±17.8%，具生物等效性。各项试验研究工作的结果表明，我厂研制的头孢呋辛酯片、胶囊工艺合理，质量稳定，与进口制剂生物等效，治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和皮肤软组织等多种感染疗效确切，药物不良反应少而轻。五、应用情况及存在的问题（一）应用情况我厂研制、开发、生产的头孢呋辛酯原料及片剂与先前研制开发的头孢呋辛钠一起形成系列产品，填补了我国国内该品种的空白，争取了该产品的商业化的最佳时机，调整了我国缺乏第二代可口服头孢菌素的产业结构，为医生和病人提供了一个抗菌谱广、安全性高、副作用小的新产品。该品种门诊处方量大，住院作为针剂的转换治疗剂，且肾毒性低，给医生和患者在用药方面提供了更多的选择余地，因而受到医生和患者的一致好评。根据南方医药经济研究所调查的样本医院用药的数据，我厂生产的头孢呋辛酯约占国内市场份额的40%。该品种自投入生产后，销售量连年增长，2001年销售33.78万盒，2002年销售115万盒。仅头孢呋辛酯片在上市后的新药推广期间已在738家全国各大中城市的医院获广泛使用。该品种在2002年全年实现总产值1927万元。该品种在逐年增长的销售势头下，给厂里带来了明显的经济效益。（二）存在的问题我国现有的头孢呋辛酯原料生产规模偏小，成本高，导致制剂的价格较高，影响了该品种的广泛使用，希望能有资金支持产品的前期推广。随着本产品的迅速推广，原料使用量也必将迅速增加，原料的成本降低，进一步降低制剂的成本，减少消费者的医疗费用负担，从而使本产品的生产、经营和消费进入良性循环。六、历年获奖情况1、 获2001年度国家级重点新产品称号2、 被评为2002年度广东省优秀新产品三等奖3、 2003年被评为深圳市高新技术项目