[00123012]盐酸替罗非班原料药

1、课题来源与背景 血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤,血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。 盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合,因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。体外试验显示,盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病病人的出血时间（BT）,这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。停用盐酸替罗非班注射液后,血小板功能迅速恢复到基线水平。 但盐酸替罗非班也有潜在的毒性,会引起不良反应。不良反应的产生除了与盐酸替罗非班本身的药理活性有关外,与盐酸替罗非班中存在的杂质也有极大关系,因此规范地进行杂质研究,并将其控制在一个安全、合理的限度范围内,将直接关系到盐酸替罗非班的质量和安全性。因此,我公司立项对盐酸替罗非班原料药进行再研发,降低原料药中的异构体和有关物质的含量,提高替罗非班的安全性。 2、性能指标 项目 技术水平 性状 应为白色至类白色粉末 溶解性 本品在甲醇中极易溶解,在乙醇中易溶,在水中极微溶解,在乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷和氯仿中几乎不溶。 比旋度 -13.5o-16.5o（10mg/ml,甲醇） 鉴别 红外光谱鉴别 本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 高效液相色谱鉴别 含量测定检查项下供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 紫外光谱鉴别 应与盐酸替罗非班对照品溶液的紫外光谱图一致。 酸度 3.0～4.0（20mg→100,水） 溶液的澄清度与颜色 取本品20mg,加水100ml超声溶解后,溶液应澄清无色;如显浑浊,与1号浊度标准液比较,不得更浓;如显色,与黄色1号标准比色液比较,不得更深。 异构体 应≤0.5% 有关物质 杂质A≤0.1%;杂质B≤0.1%;杂质C≤0.1%;未知单一杂质≤0.10%;总杂质≤0.3% 残留溶剂 乙腈≤0.041%;二氯甲烷≤0.06%;乙酸乙酯≤0.5%;乙醇≤0.5%;乙酸≤0.5%;丁酮≤0.5%;二甲亚砜≤0.5% 水分 3.5%～4.5% 炽灼残渣 不得过0.1% 3、技术的创造性与先进性 （1）降低盐酸替罗非班原料药中异构体和有关物质的含量 （2）提高了盐酸替罗非班原料药的纯化效率 （3）对盐酸替罗非班原料药中杂质和其他成分进行监控 （4）本项目制备的盐酸替罗非班原料药生产成本低,工艺简单 盐酸替罗非班合成路线操作简便,条件温和,适合工业化生产。 4、技术成熟度 本产品严格按照国际GMP标准制备,实现规模化生产,2019年投入市场,产品质量稳定,客户应用情况良好。截止目前已实现销售收入200万元,预计2020全年可达400万元。随着我国老龄化社会的加剧和血栓性疾病发病率的上升,本产品未来市场前景广阔,将成为我市经济发展的新动力 ,更将有力地推动同类原料药和相关产品高质量和安全性发展,造福更多急性冠脉综合症患者。 5、应用情况 本项目产品盐酸替罗非班原料药主要运用于盐酸替罗非班产品的研发、生产,临床用于治疗急性冠脉综合征,包括不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗死患者、行经皮腔内冠状动脉成型术或动脉粥样斑块切除术的患者,该药物作用机制独特、临床疗效确切、安全性好。 目前本项目技术产品已实现产品的批量化生产,并申请发明专利《一种盐酸替罗非班杂质及其制备、检测方法》已授权,发明专利《稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法》目前处于实质审查阶段。 目前本项目产品已经成功进入市场,并以其优异的综合性能,得到了济南爱思医药科技有限公司、山东博洛德生物科技有限公司等多家客户的好评。