[00123241]基于细胞应答网络的铅毒性效应研究

铅是一种常见的重金属,在工业生产和日常生活中被广泛应用,因此造成了全球性的空气、水、土壤铅污染的问题,并对人类健康构成持续性的威胁。本研究从2003年起,由宁波大学和浙江大学联合攻关,在国家、省和市的4项科研项目资助下,对铅的毒性机理开展了长达十年的研究,解决了下内容： 1. 构建了完整的铅诱导细胞凋亡的线粒体通路：铅通过损伤细胞DNA诱导p53激活,并进一步引起Bax表达增加,导致Bax/Bcl-2比值升高,线粒体通透性改变,细胞色素c等促凋亡物质释放入胞质,引起caspase级联激活,并最终导致细胞凋亡的发生。 2. 证实内质网凋亡通路不参与铅诱导的细胞凋亡。铅在细胞内能扰乱钙稳态,而作为胞内钙库的内质网又是细胞凋亡的三大信号通路之一,因此学术界一直猜测铅会不会通过内质网诱导细胞凋亡的发生。本研究通过细胞生物、生物化学和形态学的手段,在国际上首次报道铅能够紊乱内质网钙流,导致内质网应激和非折叠蛋白反应的发生,但内质网信号通路并不参与铅诱导细胞凋亡的过程。 3. 铅暴露会引起动物肝脏抗氧化系统损伤,氧化应激的发生,最终导致脂质过氧化和DNA的损伤。 4. 以往研究多以生化指标改变作为研究内容,而本项研究在此基础上,对铅暴露细胞的整体形态、细胞骨架和超微结构进行了系统分析,发现铅处理后细胞核发生固缩、片段化等典型的凋亡形态学改变,线粒体肿胀、嵴消失并伴有空泡化,内质网无改变。这很好地验证了内容1和2的结果：线粒体是铅诱导细胞凋亡的主要通路,而内质网并不参与。 项目组发表相关论文15篇,其中SCI收录论文7篇,2篇影响因子大于5,累计影响因子近30。至2013年5月,发表论文累计他引达200次,其中单篇最高他引65次;课题组经过10年发展,形成了一支高水平的研究队伍,培养了一批优秀青年人才。研究成果为探究铅的毒性机理走出了一条新路子、为我国该领域的科技进步与发展做出了贡献。