[00125654]群多普利关键中间体（2S,3aR,7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成技术

该课题来源于重庆市科技计划项目“群多普利中间体（2S ,3aR ,7aS ）-八氢吲哚-2-羧酸的高效节能合成中试线”（项目编号：CSTC,2009AC5096）。 群多普利是一种新型、长效血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂,ACE抑制剂作为降压药具有强效低毒等特点,至今仍是世界卫生组织制定的五种治疗高血压一线药物之一。据有关资料显示ACE抑制剂占据了世界心血管病药物市场的18.2%,其中仅依那普利年销售额就高达20亿美元。 本项目主要研究内容是群多普利中间体（ 2S, 3aR, 7aS ）-八氢吲哚-2-羧酸的合成新技术,针对现有工艺的不足,本项目以廉价的六氢苯酐为原料,经过多步反应合成了群多普利中间体（ 2S, 3aR, 7aS ）-八氢吲哚-2-羧酸。另外,本路线将拆分后的母液进行回收,得到（1S,cis） -1,2-环己烷二甲酸单甲酯,经回流,得环己烷邻二甲酸,然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐,可以多次循环,提高了原料的利用率。由此可见,本工艺路线对多步反应进行了改进,较文献报道方法更实用、经济,更有利于大规模产业化生产。实现了原料价格低,原料易得,污染小,毒性小,产率高,成本低,质量好,适合大规模生产。 本项目在工艺路线上进行创新改进,不仅简化了合成路线,并且在第二步就利用化学拆分的方法进行了异构体的拆除,避开了危险性高、成本高、催化反应收率低（26%）的钠/液氨试剂的使用,直接作用是降低了工艺原料及相关试剂的消耗,这是本项目的一大创新点。本项目产品总收率大于12%,原料回收率大于70%,目标产物含量达到98.5%,符合出口要求。目前成本售价为25万元/Kg,与国际上相同产品售价为40万元/Kg相比,是节约成本上的又一大创新,在国际上具有明显的竞争优势。 截至到2010年底,我们利用30公斤/年八氢吲哚羧酸中试生产装置,累积实现该产品及衍生产品共实现销售收入326万元,新增产值342万元,新增利税186万元,创汇18万美元,取得了较好的经济和社会效益。以后我们将适时扩大产品产量并不断提高生产技术,以获得更大的技术经济效益。 本项目在执行过程中,积累了一定的经验,但也发现了一些问题,由于公司底子较薄,基础尚弱,虽然专业从事医药产品及中间体的研发生产,但尚未获得药品GMP认证和美国FDA认证,产品附加值相对较低,公司领导层早已认识到了这一点,将药品在欧美注册作为一项重要的工作,一旦通过了登记注册,产品出口到欧美等国家,必将创造更大的经济效益。另外企业对自主研发的技术和产品应及时申请知识产权保护,我公司在这一方面做的还不够好,还需要加强这方面的工作。 本项目已经建成了一套年产30公斤项目产品的中试生产装置,该项目成果已获得国家知识产权局的专利受理通知书,并获得了科技创新基金的支持。目前公司试制了近3KG产品,样品质量获得了国内外相关客户的认可。