[00126150]甲磺酸活性酯工艺研究

甲磺酸活性酯是合成伊曲康唑的一个主要中间体，伊曲康唑是一种新型的三唑类抗真菌药物。其化学稳定性好，它能强有力的抑制皮肤、粘膜、内脏真菌感染，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌等数十种菌都有效。伊曲康唑最早是由美国强生公司研究开发的，于1992年9月11日获美国FDA批准上市，商品名斯皮仁诺，1993年2月开始在我国上市，有口服胶囊剂和口服溶液两种，是替代两性霉素B治疗侵入性曲霉病的新药。目前已在世界50多个国家和地区上市，它的广泛应用显著的提高了抗真菌感染的治疗水平。市场年需求量在100吨左右，且每年增长20%以上。伊曲康唑当前国内外合成路线和使用的合成溶剂普遍存在生产过程复杂，收率低，产品纯度不高等缺点，因此我公司探讨研究了新的合成工艺路线。　　甲磺酸活性酯质量成为伊曲康唑合成的关键。工艺路线是2,4-二氯苯乙酮、甘油、溴素为原料制得顺式溴代酯，顺式溴代酯和1H-1,2,4三氮唑经过反应得到的产物在液碱中水解得到顺式醇，再和甲基磺酰氯低温反应得到甲磺酸活性酯，本合成路线中间体顺式醇存在顺式结构和空间结构，易精制得到纯度高的中间体甲磺酸活性酯，从而使最终产品伊曲康唑质量好、纯度高。该工艺的创新点是利用新型溶媒（酸和甲苯）结晶技术淘汰了硅胶柱层或其他溶剂结晶的（指甲磺酸活性酯的一个中间体），提纯新的顺式醇，新的甲磺酸活性酯合成工艺。在工艺上主要有以下方面的突破。利用新型溶媒（酸和甲苯）结晶技术淘汰了硅胶柱层提纯顺式醇（指甲磺酸活性酯的一个中间体）工艺，解决顺式醇的质量（空间结构和异构体）；顺式醇含量97%以上，甲磺酸活性酯含量98%。　　外观：白色或浅褐色结晶性粉末，无明显杂质　　干燥失重：≤0.5%总杂质（TLC）：≤1.0%DTM（HPLC）:≥97.0%　　单一杂质：　　HTD：≤0.6% DTM Triazole-Isomer：≤2.0% Trans-DTM：≤0.30%　　其他任一杂质：≤0.2% 含量（电位滴定）：≥98.0%　　该项目生产的产品纯度高，单一杂质和总杂质含量低，公司借鉴国内外新的技术，嫁接新的合成理论，继续优化工艺参数，进一步降低成本，扩大规模，创造更大的效益。该工艺较大程度地降低了产品成本，提高了产品质量性能，在国内同行业中具有较强的价格优势和质量优势，且在国际市场上也具有很强的竞争力，该产品完全可以替代进口产品。并且可出口到欧美多个国家和地区，取得良好的经济和社会效益。目前公司产品已完成中试。