[00126588]用于癌症化疗的可注射前药纳米体系及其温敏超分子水凝胶系统

癌症或恶性肿瘤是一种严重威胁国人生命健康的疾病。据国家癌症中心统计,2015年中国癌症死亡人数大约为2814,000,新增癌症发病人数4292,000。目前,临床治疗癌症的常规方式主要以手术切除实体瘤为主,辅之以抗肿瘤化学药物治疗,缩小体积较大的肿瘤或者控制周围的并发症,达到有效降低癌症二次复发的目的。对于无法手术切除,或者已经扩散,以及中晚期癌症,化学药物治疗是一种主要手段。 针对目前临床上肿瘤化疗存在的一些问题,比如药物靶向效率低、毒副作用大等,我们开展了纳米前药和温敏水凝胶递送体系的开发,成果简介如下：在以顺式乌头酰基连接的阿霉素与聚乙二醇的前药共聚物（PEG-CAD）上,将靶向肿瘤细胞内皮表面的多肽CRGDK键合到聚乙二醇链段（RGDK-PEG-CAD）,通过其自组装获得具有靶向能力的酸敏感前药纳米粒子。体外释放结果表明,当pH≤5.0时,120小时之后,阿霉素的累计释放速率大于60%,而在中性pH条件下,阿霉素仅仅释放了16%,阿霉素的释放显示出了良好的酸敏感特性。体外细胞毒性实验结果表明,前药纳米粒能够有效的杀伤HepG2,MCF-7和MDA-MB-231等细胞,但是对人正常心肌细胞H2C9的毒性很小,即前药纳米粒子改善了阿霉素本身的心肌细胞毒性。靶向基团的修饰提高了MDA-MB-231细胞对阿霉素的包吞量。小鼠尾静脉注射前药纳米粒子后,与裸药相比,纳米制剂提高了药物在肿瘤内的富集与渗透,同时表面靶向基团修饰提高了纳米粒子在肿瘤内的早期富集。这些结果表明,前药纳米颗粒能够大大提高药物的负载量,实现药物在细胞内的敏感刺激释放,同时提高药物在动物体内的肿瘤富集。同时,该前药分子易于制备,重现性高,在肿瘤化疗中具有良好的临床转化前景。 癌症的原位化疗能够大大降低药物向体循环的流失,降低毒副作用,提高肿瘤组织内的药物浓度与药物存留时间。我们采用温敏环醚侧基修饰的聚己内酯与聚乙二醇三嵌段共聚物负载抗肿瘤药物阿霉素,通过纳米药物之间的温敏聚集,在高浓度形成半固体的水凝胶。随着纳米药物的持续解离,水凝胶制剂逐渐降解。纳米药物的解离能够提高药物被癌细胞的包吞,促进药物在肿瘤组织内部空间上的充分渗透。体外药物释放结果表明,释放液中大约60%的累计释放药物以纳米药物的形式存在,剩余部分以小分子裸药的方式存在。阿霉素可以从纳米粒中释放出来,具有酸敏感释放的特性,并且能够被肝癌细胞HepG2包吞。在裸鼠体内建立人乳腺癌Bcap-37模型,与三次注射小分子药物或纳米药物相比,单次注射负载阿霉素的水凝胶剂型具有更好的肿瘤生长抑制效果,同时降低了阿霉素的毒副作用。原因在于水凝胶剂型大大延长了阿霉素在肿瘤组织内的滞留时间（长达21天以上）,促进了药物的渗透,引起了更严重的癌细胞凋亡。 两种不同作用机制的药物联合使用能够在肿瘤细胞分裂的不同周期杀伤癌细胞,从而增强化疗效果,抑制由单一药物大剂量给药可能产生的耐药性。在此部分工作中我们采用温敏水凝胶为载体,同时负载两种抗癌药物阿霉素与紫杉醇。水凝胶能够长效缓释两种药物,阿霉素与紫杉醇显示出不同的释放速率,具有良好的协同效果。体外细胞实验结果表明,以水凝胶为载体的联合给药具有更好的癌细胞毒性。以接种人乳腺癌MDA-MB-231肿瘤的BALB/C小鼠为模型,单次注射水凝胶制剂的体内抗肿瘤效果表明,联合化疗的效果要优于单一药物的效果。另外,该剂型可以减少紫杉醇或阿霉素的剂量,从而降低单一药物化疗所产生的毒副作用。