[00126664]降脂新药瑞舒伐他汀关键中间体

2004年，浙江省科技厅下达浙科研项目（浙科发计[2004]34号文）正式列入省生产科技计划项目。浙江东港药业有限公司和上海医药工业研究院合作，在小试的基础上重点研究中试、工业化工艺及质量指标，稳定性试验和临床研究。至2005年8月，成功完成了所有项目。合成应用数据多次重复，证明重演性好，中试产品已形成了小批量销售。此项目于2007年9月验收合格。瑞舒伐他汀钙是最新问世的3-羟基-3甲基戊二酰辅A还原酶抑制剂，其药效学、药动学性质优异，安全性高，是一个颇具发展潜力的新型高效降脂药物。其生产技术的难度在于关键中间体。该中间体制备工艺复杂，技术含量高，东港集团公司在消化吸收国内先进技术的基础上又进行了多项技术创新，具有一定的先进性和很强竞争优势。其主要研究内容如下：1、设计了一条新侧链合成路线，该路线与文献路线相比具有收率高、成本低、纯度高的特点。该项目设计的侧链合成路线是以纯度高、易纯化、易分析的RC1为原料，经手性诱导还原、双羟基保护、酯交换、氧化4步反应合成侧链的路线，该路线反应总收率高，无需经柱层析分离即可得到高纯度的侧链RC5。2、母核还原时采用硼烷络合物代替文献中的二异丁基氢化铝，原料成本下降三分之二。3、在母核与侧链Wittig-Horner缩合反应过程中利用母核上的R1、R2两个取代基的位阻和电子效应与有机碱组合来提高缩合反应收率和缩合产物反式异构选择性。