[00126927]Allopregnanolone 诱导AD小鼠黑质多巴胺神经元增多的机制研究

近年来患有AD 的人数日趋增加,积极探索防治AD 的有效措施具有重要的医学价值和社会意义。伴有帕金森氏病征的AD 患者神经病理学主要特征为SN 中多巴胺能神经元数目进行性减少,因此促进内源性多巴胺能神经元增生可能成为理想的治疗手段。神经甾体激素—APα能够透过血脑屏障,是神经增生的促进剂。我们前期的研究发现,APα能够增加AD 小鼠黑质多巴胺能神经元的数目,但可能的原因和机制尚不清楚。本研究首先利用ELISA 测定了2、4和12 月龄2xTgAD 小鼠血清和大脑皮质中APα水平及其注射APα2 小时后各组小鼠血清和大脑皮质中APα水平的变化情况;其次观察各月龄2xTgAD 小鼠各脑区Aβ斑块形成情况以及利用TH和BrdU等抗体观察和分析各组小鼠SN中多巴胺能神经元及新生多巴胺能神经元数目的变化情况;再次通过观察神经发生区—SVZ 和SGZ 中DCX 标记的新生不成熟神经元的数目以及SN 中新生的NeuN 和GFAP 标记的成熟神经元及胶质细胞的数目,分析SVZ 或SGZ 中神经增生与SN 中新形成的多巴胺能神经元之间的关系。实验结果表明,APα通过诱导SN 内新生多巴胺能神经元的形成来恢复2xTgAD 小鼠黑质内多巴胺能神经元数目的缺陷,并推测APα促进SN 这些新生的多巴胺能神经元形成可能是因为APα诱导SVZ 神经干细胞的增殖、迁移和分化所致。以上结果将成为APα 治疗AD 的新靶点,为APα的“基础研究－临床开发－临床使用”进入良性循环提供实验基础和理论依据,也为今后进一步通过基因工程手段治疗因脑老化、神经退行性疾病所致的行为和认知障碍提供相应的基因作用靶点。 在Neuroscience和Pharmacol Biochem Behav发表SCI论文两篇,在解剖学报发表研究论文2篇,在解剖学报、神经解剖学杂志和解剖学杂志发表综述4篇。以该课题为基础,获得浙江省钱江人才计划（2013R10077）、温州市公益性科技计划项目（Y20140）和浙江省医药卫生一般研究计划（A 类）（2016KYA133）计划项目。近三年来,神经科学研究所共计招收硕士研究生共计9名,其中有3名从事该课题的研究。在3名研究生中,其中一名研究生利用已获得的研究结果在Neuroscience （SCI收录,IF=3.327）、解剖学报（国内一级期刊）和解剖学杂志等期刊上发表论文或综述共计三篇,并顺利通过学位论文答辩,目前已毕业并就职于省级一家综合型三甲医院,从事临床工作。另外二名在读的硕士研究生利用目前的研究结果,继续从事更深入的研究工作。