[00127136]血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂对射血分数降低心衰患者炎症因子网络及靶剂量的研究

1.课题来源与研究背景：本研究经费核定5万元,隶属于陕西省汉中市中心医院院级课题,课题编号YK 1803。慢性心力衰竭是绝大多数心血管疾病的终末状态,随着人口老龄化进展,心衰的全球范围内的发病率、死亡率均呈升高趋势。全世界约有3800万心力衰竭患者,而超过50%心力衰竭患者在确诊后 5 年内死亡。著名心血管专家Braunwald曾说：“心力衰竭是心血管病最后的决战。” 肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）的长期过度激活在心力衰竭发生、发展的病理生理学机制中发挥着重要作用,因导致炎症反应和氧化应激反应活性增加,进而促使心肌肥厚、间质纤维化,心肌细胞凋亡,导致心室重构,最终造成进行性心力衰竭。而新型抗心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦,作为在中期实验就因疗效确切被ESC终止的一种ARNI药物,PARADIAGM-HF研究虽然证实了此药物的疗效,但在我国人群中,没有沙库巴曲缬沙坦对于心衰炎症机制及靶剂量的相关研究。在目前的临床使用中,对于临床医生来讲,可靠的靶剂量目标和充分的心血管炎症因子抑制作用是治疗心力衰竭的必要理论治疗,因此我们针对这方面空白进行了临床用药随访及相关分子生物学检测,目的是为了获得沙库巴曲缬沙坦在我国人群中临床用药的靶剂量,同时也探究靶剂量相关的炎症因子变化,为进一步明确心衰的发生发展过程奠定研究基础。 2.研究目的及意义：（1）此项研究旨在通过服用不同剂量的ARNI,优化我国HFrEF患者ARNI治疗的治疗目标剂量;（2）探究ARNI治疗HFrEF患者的分子生物学机制,提出可能干预的炎症通路;（3）观察ARNI改善心功能及心衰相关炎症因子是否呈相关性;（4）通过大鼠实验提示,心梗后多途径调节了炎症反应,上下游分子改变可能有明确的相关性,这可能与ARNI的炎症因子网络相关。 3.研究结论及性能指标：（1）本研究通过检测HFrEF患者经ARNI不同剂量组及ACEI标准治疗前后AngII,NO,eNOS及MMP-2等炎症反应指标的变化,三组间比较发现,ARNI对于炎症因子有抑制作用,使用ARNI后eNOS、NO水平较基线水平上升,MMP-2及AngII 水平较基线下降。因此,相比传统的治疗方案,沙库巴曲缬沙坦能更有效地改善NO、MMP-2、Ang-II 以及eNOS 的水平。经20mmg BID剂量治疗组治疗后,患者的心衰相关炎症因子抑制程度最高,优于低剂量治疗组及标准治疗组,从心衰病理过程中相关炎症因子角度出发,说明可能对于中国患者,从控制心衰相关炎症因子角度出发,远期最优化靶剂量可能为沙库巴曲缬沙坦200 mg 2 次/d。（2）eNOS、NO 、MMP-2及AngII等炎症因子间也有一定的相关性,目前通过统计学分析发现其相关性,但需要进一步分析,通过文献查阅,提出可能的炎症因子信号通路。（3）考虑EF改善与eNOS、NO 、MMP-2及AngII等炎症因子相关,结合相关性分析,EF值与Ang-Ⅱ、eNOS、NO正相关（r为正值且0.3＜|r|＜0.8）,MMP-2与EF值的相关性系数为-0.2607,其绝对值|r|接近于0.3,考虑为人群样本较小导致,如扩大样本总数,可能得到阳性结果。综上所述,考虑本研究中炎症因子的改善与心功能有明确相关性。（4）通过大鼠的动物实验,我们发现了作为类胡萝卜素的物质岩藻黄素在异丙肾上腺素诱导的心梗后小鼠体内明显降低了心肌损伤标志物、氧化应激、炎症因子及心肌水肿的情况,对心肌形成保护作用,而这个物质的抗氧化应激通路与已知的NO-GMP-PKG通路及其肾上腺素下游炎症通路相关,同我们先前针对eNOS、NO、MMP-2、AngⅡ有密切相关,尤其针对未来心梗后心衰ARNI的通路探究起到一定指导意义。 4.社会及经济效益：通过三组组间比较发现,沙库巴曲缬沙坦治疗高剂量组的再入院率远优于低剂量组及标准治疗组,患者在高剂量ARNI组中的炎症因子水平改善比低剂量组更为明显,且均优于标准治疗组,说明可能对于中国患者,从控制心衰相关炎症因子角度出发,远期最优化靶剂量可能为沙库巴曲缬沙坦200 mg 每日两次。这可能为未来心衰患者降低医疗费用、降低再入院率、改善生活质量有切实意义。针对心梗后心力衰竭患者,基于目前的动物实验研究,我们今后可能会以亚组的形式进一步探究炎症因子网络,查阅文献后我们猜测肾上腺素/去甲肾上腺素比值有可能会是未来炎症因子在ARNI治疗心梗后心力衰竭患者的核心预后预测因子,但这只是基于目前参阅文献及前期研究的设想,仍需要大量实验进一步证实。