[00127759]“二至方”有效组份群筛选及其候选新药研究

心血管疾病是当前威胁人类健康最严重的疾病,我国每年死于心血管疾病者近 300万人。高脂血症是诱发心血管疾病的主要危险因素,有报告显示,目前我国成人血脂异常患病率 18.6 %,部分发达地区患病率更高达 30 %以上。预防和治疗高脂血症对于预防冠心病、脑中风等心血管疾病具有重要意义。目前,治疗高脂血症的药物主要有化学药和中药,由于西药产品具有疗效快,作用机制清晰,在临床上得到广泛应用,特别是他汀类、贝特类化学药,品牌效用高,介入市场早,在市场销量中达到 60 %以上。但西药作用靶点及药效相对单一,存在着诸多毒副作用,不利于长期服用。中药因其多靶点起效和安全性高,日渐受到青睐,但目前还存在着化学组成复杂、作用靶点不清、质量不稳定等问题,疗效亦不如化学药显著。因此开发药效显著、有效成分明确、作用靶点清楚、质量稳定可控的现代中药已成为发展趋势。 二至丸是《中国药典》2015 版收载品种,由女贞子和墨旱莲二味药等量组成。主要有增强免疫、降血脂、抗血栓、抗氧化及护肝等作用。前期研究表明：二至丸对高脂血症有很好的治疗作用,可显著降低血清胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）,明显升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,在抗动脉粥样硬化指数上优于血脂康,此外还具有调节脂代谢关键酶类、改善血液流变学等多重作用,且无明显毒副作用。 本课题采用组份配伍的理论和模式,对“二至丸”进行深入研究,利用现代提取精制技术获得女贞子总三萜酸、女贞子多糖和墨旱莲总黄酮、墨旱莲总皂苷四类组份,采用多环节、多靶点的药理评价技术,对有效组份进行配伍和配比两个层次的优化设计,筛选其降血脂有效组份群,按照新药研发的要求,开展制剂工艺、药效学研究、安全性评价和药物代谢动力学,研制多靶点起效、化学组成明确、质量稳定可控、具有自主知识产权的候选降脂新药。 该项目完成了女贞子和墨旱莲降血脂有效组份群的确定,通过现代提取精制技术研究了女贞子总三萜酸、墨旱莲总皂苷的提取纯化工艺。并利用体外HepG2细胞筛选模型,确定了有效组份群的优化配伍比例;利用SD大鼠高脂模型研究配比后有效组份群的降脂功效和制剂工艺;药效学显示优化配伍后的有效组份能显著降低高血脂大鼠 TC、 LDL-C 含量,明显升高 HDL-C 含量,并呈现一定的量效关系。ICR小鼠急性毒性实验显示,按照最大给药剂量10000 mg/kg（远大于有效剂量）给药,药后小鼠无明显异常。同时制定女贞子和墨旱莲有效组份及成品制剂贞莲降脂胶囊的质量标准,包括制法、性状、鉴别、检查、含量测定等。