[00128082]第四代氟喹诺酮类药物-西他沙星的产业化研究

西他沙星系由第一三制药株式会社开发的一种喹诺酮类抗生素,剂型为片剂,适应症为治疗各种呼吸道和泌尿道感染,喹诺酮类的作用靶酶为DNA促旋酶和拓扑异构酶IV,具有双重作用机制。西他沙星在国内属化药3.1类,还未在国内上市销售,天津汉瑞药业有限公司通过合成工艺,建立了一种更经济、环保的合成路线,通过合成工艺的优化,合成收率提高了13%,达到75%,纯度达到99.8%以上,总杂小于0.4%,单杂小于0.1%,西他沙星原料成本降低了33%。通过制剂工艺的优化,筛选了羟丙基-B-环糊精作为增溶剂,对西他沙星有较好的增溶和稳定作用,提高了西他沙星在体内的生物利用度。 完成了西他沙星的I期临床研究,I期临床试验表明,西他沙星的主要药代动力学参数与国外市售品基本一致,药代动力学特性良好,不良反应较少。II期临床试验在国内10家医院临床机构开展,根据试验方案中的入选排除标准招募受试者,计划入组244例受试者,221例受试者进入PPS集,脱落19例,剔除4例。通过受试者的临床有效性进行统计,西他沙星的总有效率为96.33%,左氧氟沙星的总有效率为89.22%,西他沙星组的总有效率显著高于左氧氟沙星组;通过两组致病菌的清除率比较,西他沙星的清除率显著高于左氧氟沙星组,西他沙星治疗下呼吸道感染疗效确切,药物安全性良好。