[00128207]中药注射剂的安全性关键问题研究

本项目以解决中药注射剂安全性共性关键问题为核心，在研制适合于中药注射剂致敏性评价新模型和新方法的基础上，以鱼腥草注射液为代表品种，阐明不良反应特点，找出有害物质，优化生产工艺，提高安全性，防止严重不良反应，尤其是过敏性休克和死亡的发生，为中药注射剂提高产品质量、减少不良反应的发生提供示范性研究。本项目的主要成果和创新点如下： 1.理论创新 对中药注射剂“过敏反应”提出新理论认识，纠正了长期以来认为中药注射剂引起的是I型过敏反应（IgE介导）的误解，揭示了中药注射剂“类过敏反应”的普遍性和严重性，为正确处理中药注射剂不良反应提供了理论基础。 2.进一步解决了中药注射剂安全性方面的一些共性关键问题 (1)首次系统地研究了中药注射剂的辅料吐温80的共性安全性关键问题：查明了吐温80致敏反应在中药注射剂不良反应中所起的作用及其严重性；阐明了吐温80致敏反应特点及其机制，找到了二种解决其安全性的方法：1)确定了相对安全浓度，拟定了限量标准；2)找到二种替代吐温80的安全性好的新的增溶剂，并在代表性品种鱼腥草注射液的工艺改进中进行了应用。 (2)建立了一套中药注射剂致敏性评价模型和方法：创新性地建立了一套体内、外类过敏评价模型和方法，突破了目前缺乏客观评价中药注射剂类过敏反应的模型和方法的局面，为中药注射剂的临床前安全性评价、生产中产品质量控制以及上市后产品安全性监督管理等提供了必要的方法学手段。 (3)系统地研究了中药注射剂内毒素检测的关键问题：研究了非特异与特异鲎试剂凝胶法、非特异与特异显色基质法、动态比浊法、生物活性检测法等多种内毒素检测方法在中药注射剂内毒素检测中的应用问题，探讨了内毒素检测的干扰因素，阐明了对不同干扰因素的处理方法，为中药注射剂内毒素客观定量检测提供了科学依据。 3.基本解决了代表性品种鱼腥草注射液的主要安全性问题 明确了鱼腥草注射液的主要严重不良反应是类过敏反应，纠正了以往的错误认识；确定了其主要致敏物质是吐温80，对鱼腥草的工艺和质量进行了全面的改进研究，研制了二种可消除致敏性、保障质量稳定性和安全性的新工艺和新制剂；通过配伍研究明确了鱼腥草注射液临床合理用药问题。通过本项目研究，解决了鱼腥草注射液的主要安全性关键问题，协助相关企业完成了鱼腥草注射液再评价的实验研究，即将开始临床再评价，提高了品种安全性，为保障人民安全用药和为鱼腥草恢复生产提供了科学基础。 4.修正了以往的误解 修正了对中药注射剂“过敏反应”的片面认识 修正了以往关于绿原酸是可疑的致敏物质的误解，证明绿原酸不引起过敏反应和类过敏反应。 5.建立了一批新模型、新方法、新工艺 (1)一套中药注射剂类过敏反应动物模型和类过敏评价方法：包括小鼠全身类过敏反应，豚鼠全身类过敏反应，大鼠局部类过敏反应，豚鼠局部类过敏反应；Beagle犬全身类过敏反应等模型以及和类过敏评价方法。 (2)建立了用于检测中药注射剂类过敏反应的转基因细胞系及其筛选和评价方法，IgG启动子调控GFP转基因细胞系的建立及其用于中药注射剂筛选和评价的方法。 (3)建立了一种检测中药注射剂致过敏介质释放的方法-GC-MS检测微量组胺的定性、定量方法。 本项目在李连达院士的指导下完成，共在核心期刊上发表了论文40余篇；申请了2项专利，1已获授权通知，1项公开；协助3个生产企业完成了鱼腥草注射液再评价的实验研究，即将开始临床再评价；建立了鱼腥草注射液的修订质量标准，今年7月份国家SFDA已经发布了鱼腥草注射液质量标准征求意见稿。本项目为将来恢复鱼腥草注射液生产提供了科技支撑，为促进中医药行业健康发展提供了基础。