[00128490]海洋降二萜抗肿瘤成药性评价

本项目成果完成了降二萜目标化合物发酵条件的优化、规模制备、体外与体内抗小细胞肺癌（NCI-H446）和非小细胞肺癌（NCI-H460）活性评价、作用机制、急性毒性、生殖毒性（包括对鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、静脉注射对ICR小鼠骨髓微核试验和对CHO细胞染色体的畸变试验）、体外药代动力学研究及胶束溶液剂型研究等。主要内容包括： 1、降二萜目标化合物的产生受培养条件的影响,包括培养基的组成、培养条件（温度、酸度、盐度等）,外源因子如植物生长调节剂对其产生有显著影响,其中加入赤霉素可显著提高其产量。 2、目标化合物在体外、体内均对小细胞肺癌NCI-H446和非小细胞肺癌NCI-H460具有抑制作用,且具有时间、浓度依赖性,显示了较好的抗肿瘤作用。 3、作用机制研究表明,该化合物能够激活RAF/MEK/ERK通路中上游c-RAF、下游p53、p21等一系列关键激酶和蛋白,证明其诱导的细胞凋亡及G2期阻滞可能与RAF/MEK/ERK通路相关。 4、急性毒性： i.v.给药对ICR小鼠的LD50为214.01 mg/kg, 其95%可信限为168.96 ～277.69 mg/kg。 5、遗传毒性：对鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、静脉注射对ICR小鼠骨髓微核试验及对CHO细胞染色体畸变试验未发现该化合物有明显的遗传毒性。 6、体外药代动力学：在人、SD大鼠和CD-1小鼠的肝细胞、血浆和肝微粒体中均具有比较好的代谢稳定性。 7、胶束溶液剂型研究表明,无论采用聚氧乙烯蓖麻油还是吐温-80的处方制备的1mg/ml的药物溶液,均可稳定10h以上。