[00129391]星型肝靶向PCL/PEG纳米胶束的制备及应用

本项目来源于天津市高等学校发展基金。 肝靶向给药系统（HTDDS）是药剂学研究领域的热点之一,可将药物有效地输送至肝脏的病变部位,提高药物的治疗效果。 基于受体介导的肝靶向给药体系,如“乳糖靶向”,利用肝脏上存在的去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）特异性识别半乳糖陪体, 将乳糖类物质修饰到载体材料上,实现肝靶向定位的目的。虽然目前关于乳糖介导的肝靶向制剂报道较多,但ASGP-R的密度和结合活性会随着许多生理和病理条件的变化而变化,大多数肝脏疾病患者的血清中存在结合抑制剂, 可导致ASGP-R对半乳糖基的特异识别作用降低。因此,仅通过ASGP-R介导实现肝细胞靶向给药的能力是有限的。因此,发现具有更强肝靶向性和更高载药量的给药系统对于实现高效受体介导的肝脏靶向意义重大。 目前,在众多的纳米靶向给药载体材料中,两亲型嵌段共聚物胶束由于其结构稳定,对药物有较大的增溶空间而显示出诱人的潜力。此外,在胶束表面连接具有特异性识别功能的靶向分子,可实现主动靶向给药。 本课题以季戊四醇引发己内酯开环聚合制得末端为羟基的星形聚己内酯（4s PCL-OH）,4s PCL-OH与丁二酸酐反应获得端羧基聚己内酯（4s PCL-COOH）,接着再与单端氨基聚乙二醇-甘草次酸反应最终合成了星型两亲型聚合物载体4s PCL-b-PEG-GA,终产物及各反应中间产物结构采用IR、1H NMR和GPC表征。进一步考察不同分子量聚合物的两亲性、胶束载药能力、释药性能及其体外抗肿瘤活性等。 结果表明,在催化剂存在下,改变单体和引发剂的比例可调控星型聚已内酯的分子量,进而改变两亲聚合物的亲水和疏水链段比,最终获得以季戊四醇为核,以聚己内酯为内部嵌段、聚乙二醇为外部嵌段、末端为甘草次酸靶向配体的四臂星型两亲型聚合物载体,达到课题原先结构设计。 考察了在不同条件下制备的4sPCL-b-PEG-GA的临界胶束浓度（CMC）为0.410×10-3 mg/mL～0.823×10-3 mg/mL,且CMC4sPCL50-PEG- GA ＞ CMC4sPCL100- PEG-GA＞CMC4sPCL200-PEG-GA,载体载药能力大小顺序为4sPCL100- PEG-GA＞4sPCL50PEG-GA＞ 4sPCL200-PEG-GA,且体外释放实验表明,该类载药胶束具有良好缓释性能。 选用了HepG2细胞系,考察了Cuc B溶液、Cuc B/4sPCL-PEG和Cuc B/ 4sPCL-PEG-GA的体外细胞毒性,结果发现载药胶束溶液制剂的IC50都比药物溶液的低,且其活性强度具有时间和剂量依赖性。与溶液剂相比,两种胶束溶液制剂均提高了药物的细胞毒性。与4sPCL-PEG纳米胶束相比,Cuc B/4sPCL-PEG-GA胶束对肿瘤细胞的抑制活性最强,表明该纳米胶束对肝癌细胞呈现明显亲和性。 综合得出,4s PCL-b-PEG-GA自组装纳米胶束对疏水性药物具有较高的包载能力,且具有较高抗肿瘤活性。4s PCL-b-PEG-GA纳米胶束是一种可用于疏水性抗肿瘤药物包载的新型药物载体。