[00129431]复合组装纳米药物载体的功能协同与集成

本项目是在国家自然科学基金重大项目（51390483）支持下完成的,从以下三个方面开展：（a）克服纳米药物递送过程中的主要矛盾,提高药物的投递效率;（b）进行药物的联合投递,进一步提高肿瘤治疗效果;（c）研究动物肿瘤模型与人体实体瘤在EPR效应上的区别与联系。主要研究内容包括五个部分：（1）表面自适应复合胶束的血液长循环与肿瘤细胞摄取的协同与集成;（2）表面自适应复合胶束的血液长循环与肿瘤主动靶向的协同与集成;（3）表面自适应复合胶束的血液长循环与肿瘤渗透的协同与集成;（4）多功能协同pH响应性纳米粒子在药物程序释放和联合投递中的应用;（5）离体灌注肿瘤模型考察动物肿瘤模型与人体实体瘤的区别与联系。研究取得的创新成果包括：（1）发展了肿瘤微环境响应表面组装新方法,实现了长循环与肿瘤细胞摄取的功能协同,长循环与肿瘤主动靶向功能的协同以及长循环与肿瘤组织渗透功能的协同,以此为基础开发了三种多功能纳米药物递送系统,实现了抗肿瘤化疗药物高效递送;（2）多功能协同微环境响应纳米载体实现了药物的程序性释放,能够联合投递不同类型的药物,并可以协同起效,提高了药物的治疗效果;（3）针对纳米药物在递送过程中动物肿瘤模型与人体实体肿瘤EPR的差异化问题,通过离体灌注肿瘤模型系统考察了动物肿瘤模型与人体实体肾肿瘤的区别与联系,为纳米药物的实际应用提供了理论依据。在重点开展抗肿瘤纳米药物载体相关研究的基础上,本项目还开展了其它四个方面的研究工作,包括：（1）以自组装复合胶束作为人工分子伴侣调控蛋白质折叠、复性,并用于治疗阿尔兹海默症的诊断和治疗;（2）以表面自适应复合胶束为抗菌药物载体用于生物被膜治疗和逆转耐药细菌;（3）以葡萄糖响应性胶束为胰岛素载体用于糖尿病的治疗;（4）基于金属卟啉的多功能自组装胶束模拟生物体系的功能等。基于嵌段共聚物自组装及功能化方面的研究工作,我们受邀为化学类三大综述杂志之一的Accounts Chem. Res. 撰写综述文章（Accounts Chem. Res., 2014, 47, 1426）,系统总结了我们在嵌段共聚物可控自组装这一领域的研究成果,受到国内外同行广泛关注。高分子自组装及纳米药物载体领域国际知名的专家、学者如Müller、Kataoka、Langer等对我们的研究工作都做出了正面引用和评述。基于抗细菌生物被膜方面的研究工作,我们受邀为Chem. Soc. Rev.撰写综述文章（Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 428）,系统综述了纳米抗菌剂在治疗生物被膜感染、逆转细菌耐药等方面的研究进展。与美国加州大学洛杉矶分校卢云峰教授、荷兰格罗宁根大学医学中心Henk J. Busscher教授和Henny C. van der Mei分别建立了长期稳定的合作关系,通过定期互访、联合培养研究生等方式,合作发表了多篇高水平研究论文,包括Chem. Soc. Rev.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.等,在国内外产生了重要的学术影响。基于本项目研究工作,已发表SCI研究论文44篇,其中影响因子大于10的文章6篇,包括Angew. Chem. Int. Ed.一篇、ACS Nano两篇、Adv. Funct. Mater.一篇,受邀分别为Acc. Chem. Res.和Chem. Soc. Rev.撰写综述文章。申请发明专利11项,其中4项专利获得授权。共有2名博士后、25名博士生、20名硕士生参与相关研究工作,其中18名博士生、15名硕士生已毕业。