[00129442]变革性手性催化氢化促进药物绿色合成

①课题来源与背景：2017年,中国原料药年产量已经达到347.8万吨,医药中间体市场规模4300亿元,原料药市场规模5103亿元,原料药出口量超百万吨,出口额近2100亿元。产量和出口规模已位居全球第一（数据来源：中国产业信息网）。但是在我国制药工业产能迅猛发展的今天,我国现有手性药物工艺水平相对粗浅,与西方先进国家差距明显,而且“三废”排放量大,对环境造成的危害严重。在过去的20年间,中国很多医药公司都是原料药制造商,依赖廉价的劳动力和比较宽松的环保规定,以污染环境为代价,才获得了原料药生产领域的相应份额,非常缺乏创新产品和国际领先的原料药生产技术。针对国家在生物医药领域提出的节能减排、低碳环保的绿色医药技术的重大战略需求,合成化学家们有责任和义务在节约能源和保护环境的基础上,解决药物绿色合成的核心科学问题,实现手性药物合成工业的绿色化。因此,发展新型、高效、高选择性的手性配体,开发多种不对称催化反应,并将其应用在手性药物合成工业中,是未来生物医药行业的重点发展方向之一。 ②研究目的与意义：在不对称金属催化近五十年的高速发展中,人们逐渐认识到手性配体在催化剂的手性控制能力和催化效率方面起到至关重要的作用。由于金属周围的手性环境由手性配体构建,因此,配体的手性控制能力被认为直接影响着产物的光学活性。另外,由于配体能够影响金属中心的电子性质以及催化剂的空间环境,甚至通过其它一些相互作用,改变催化反应的机理等,从而使得催化剂的活性和催化反应的效率也受到很大的影响。另一方面,不对称氢化是目前工业化例子最多的不对称化学催化反应（＞70%）,它具有底物适用范围广、催化效率高、选择性好、转化率高、容易后处理等特点,比较适合工业化生产。但是到目前为止,仍然有很多不对称氢化反应因为缺少高效、高选择性的配体,而不得不采用传统的方法进行还原（例如CBS还原）,不仅效率低下,而且产生大量的废弃物,增加了生产成本,因此开发新型的手性配体应用于不对称氢化反应具有非常重要的意义。 ③主要论点与论据：依折麦布（Ezetimibe）是手性δ-羟基酯类药物中的最大品种,是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂类降脂药,用于治疗高脂血症和高胆固醇血症,由先灵葆雅公司和默克公司共同开发,2002年10月25日获得FDA批准上市。根据IMS数据库查询的结果,依折麦布在2017年的销售额已经达到43.4亿美金,2017年原料药规范市场需求量26.6吨,原料药销售约2000万美元（1.4亿元人民币）。孟鲁司特（Montelukast）是由美国默克公司开发,于1998年通过美国FDA验证的一类抗哮喘药物,是一种高效,低毒,安全的平喘消炎和抗过敏药物,具有广阔的前景。根据IMS数据库查询的结果,孟鲁司特在2017年的销售额已经达到21.0亿美金,2017年原料药规范市场需求量53.5吨,原料药销售约2500万美元,折合人民币1.7亿元。苯福林（Phenylephrine）为拟肾上腺素药物,由美国Frederick Stearns 公司于1934 年研制成功。适用于急性、慢性低血压、直立性低血压、老年性低血压以及由疾病和中毒引起的低血压治疗。还可用于抗癫痫和抗精神病药引起的低血压辅助治疗,视网膜动脉灌注障碍等。氯丙那林为选择性β2受体激动剂,有明显的支气管扩张作用,但对β2受体的选择性和作用强度较沙丁胺醇弱,临床用于治疗支气管炎、喘息性支气管炎等。苯福林不仅能够用于升高血压,治疗感染中毒性休克及过敏性休克,也用于控制阵发性室上性心动过速的发作。根据IMS数据库查询的结果,苯福林在2017年的销售额已经达到21.8亿美金,原料药规范市场需求量达到104.5吨/年。 ④创见与创新：早在1998年张绪穆教授就在国际上首次提出了将三齿配体应用于简单酮氢化的概念,设计合成了ambox,其在简单酮的不对称转移氢化中,表现出优异的对映选择性。在2010年又成功将该类配体应用到了简单酮的直接氢化中,也取得了优异的对映选择性。但是,催化效率的问题一直没有得到很好的解决。2016年,张绪穆教授创造性将二茂铁骨架引入到三齿配体中,设计合成了新型的f-amphox配体,发现其在简单酮的氢化中表现出超高的活性和对映选择性（＞1,000,000 TON, 99% ee）,二茂铁骨架的引入不仅增加了配体的活性和选择性,也使得配体更容易合成和修饰。在此基础上,张绪穆教授又开发出了f-amphol、f-ampha、f-amphamide等配体,这些配体在简单酮的不对称氢化中都表现出超高的活性和对映选择性,但是它们在底物适用性、催化模式上又有一定的差别,提供了更大的选择空间。这些三齿配体在官能团化的羰基化合物的不对称氢化中也表现出超高的催化效率和对映选择性,这些化合物包括α-羟基酮、α-胺基酮、α-酮酰胺、α-卤代酮、β-酮酸酯等。 ⑤社会经济效益,存在的问题：这些三齿配体可以应用到重磅炸弹级药物（超10亿美金）孟鲁斯特、衣泽替米贝、克咗替尼的绿色合成当中,而Noyori催化体系不适用于这些底物。除此之外,这些配体也可以应用到度洛西汀、氯吡格雷、苯福林、氯福林、贝那普利等药物的绿色合成当中。目前已成立南科大占股的凯特立斯（深圳）有限公司,与深圳市三大药企信立泰、健康元和翰宇药业进行紧密合作。