[00129961]miR-31在肺癌细胞耐药中的作用机制

(1)课题来源与背景： 肺癌是人类常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率位列各恶性肿瘤首位。化学药物治疗仍是肺癌的主要治疗方法,但疗效一直不尽人意,其中一个主要原因是肺癌耐药产生,肺癌细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性,即多药耐药（multiple drug resistance,MDR）。肺癌产生化疗耐药的机制十分复杂,研究表明,与肺癌MDR相关的基因及其异常信号传导通路参与耐药机制的形成。微小RNA（microRNA,miRNA）是一类内源性非编码小分子RNA,与细胞生长、凋亡和信号转导密切相关。同时,miRNA调控药物在体内的代谢,在肿瘤细胞对抗抗癌药物产生耐药方面发挥重要作用。因此,阐明miRNA在肺癌中调节抗癌药物敏感性的机制迫在眉睫。肺癌组织中相关miRNA表达水平与化疗药物敏感性相互关系分析,及其调控机制研究有助于发现新的判定化疗效果的生物标志物和选择切实有效的个体化治疗方案。 （2）研究目的与意义： 本研究拟通过分析肺癌细胞中miR-31的表达与对化疗药物顺铂敏感性的关系,研究miR-31对顺铂诱导的细胞凋亡的信号通路,从而阐明miR-31在肺癌细胞对顺铂耐药的分子机制。这将为明确miRNA在肺癌化疗耐药中的作用提供新的理论依据,同时为合理评价miR-31作为肺癌个体化治疗的生物标志物的可靠性提供实验依据。 （3）主要论点与论据： 通过研究发现：1) miR-31 在DDP耐药细胞中高表达,而在DDP敏感细中低表达;2) 在敏感型细胞中过表达miR-31 ,诱导了其对DDP产生耐药;而在耐药型细胞中抑制miR-31表达,重建了细胞对DDP产生敏感;3) 肺癌细胞中miR-31和耐药基因ABCB9的表达呈负相关,并且ABCB9 是miR-31 的直接作用靶点;4) miR-31 通过抑制ABCB9的表达影响DDP 诱导的细胞凋亡;5)miR-31调节肺癌细胞耐药的可能机制是：miR-31表达上调,会靶向抑制细胞膜上药物转运蛋白ABCB9表达,导致化疗药物DDP因为转运体缺失而不能进入细胞内,从而DDP毒性引起的细胞凋亡受到抑制,产生耐药现象。 （4）创见与创新： 首次阐明了非编码RNA影响肺癌耐药的新机制,即miR-31在肺癌细胞表达上调,并通过靶向抑制药物运输蛋白ABCB9的表达,从而抑制化疗药物-顺铂引起的细胞凋亡,最终产生肺癌细胞耐药。 （5）社会经济效益： 我国肺癌发病率和死亡率居高不下,本项目通过研究miR-31在肺癌细胞耐药中的作用机制,将为合理评价miRNA作为肺癌个体化治疗的生物标志物的可靠性提供实验依据。