[00131133]浙江特色中药制剂质量标准提升示范研究与应用

中药制剂的质量优劣是中医防病治病是否安全有效的关键因素。由于多数中药制剂质量标准质控项目简单、缺失、或无专属性鉴别与质量控制项目,一方面无法保证产品的质量,导致出现原料充假、充劣、工艺操作不规范、产品批间一致性差、整体质量无法控制等现象,另一方面妨碍产品发展空间,大大影响中医药现代化的进程。为此,本项目以大宗中药制剂为主要研究对象,从发酵菌粉制剂、提取物及单方制剂、复方制剂三种代表性制剂类型出发,采用组合指纹图谱/特征图谱和多指标含量测定等新技术新方法对其质量标准进行深入系统研究,并取得如下成果： 1. 新技术新方法研究并应用于中药制剂质量控制。首次建立采用对照药材为参照物的百令胶囊指纹图谱鉴别方法具有专属性与创新性,为首例收入中国药典的特征图谱鉴别方法,解决了一般指纹图谱不同地方不同仪器等重现性问题;首次建立以乌灵菌粉对照药材和5-甲基蜂蜜曲菌素对照品为参照的乌灵胶囊的特征图谱,成功区分乌灵胶囊和其他真菌类发酵制剂,保证产品的均一性和稳定性;首次采用一测多评技术同时测定茶叶提取物中十种成分的含量;首次提出组合对照药材的概念,制订五子衍宗系列品种特征图谱项,成功在一张色谱图中鉴别五子衍宗系列品种中80%的组方药味。 2. 中药制剂整体质量控制新成果及示范研究。对不同中药类型采用不同整体质量控制模式研究,包括①基于特征标志物表征的发酵菌粉制剂标准示范研究,针对中药发酵菌粉制剂质控指标相似,不能区分其他发酵菌粉制剂的现象,本研究以百令胶囊和乌灵胶囊为研究对象,建立基于特征标志物表征的专属性质控方法,首次运用菌粉对照药材和对照品为参照建立了百令胶囊、乌灵胶囊的专属性的特征图谱鉴别方法,为今后其他中药发酵菌粉制剂的标准提升提供了示范作用。首次采用HPLC梯度洗脱同时测定百令胶囊中5种核苷类成分的含量,并具有一定的专属性。②基于化学物质全谱解析的中药提取物及单方制剂质量标准整体提升研究,本研究以莪术油和茶叶提取物（中药提取物）、心脑健片与银杏叶滴丸（单方制剂）等为研究对象,建立基于化学物质全谱解析的质控方法,首先对提取物的相关成分进行确认,进行药材与提取物的相关性研究,建立指纹图谱或特征图谱与多指标含量测定的整体质量控制模式,首次建立采用以呋喃二烯为参照的可区分温莪术、广西莪术及蓬莪术的HPLC指纹图谱,以及建立可区分其他同科挥发油的莪术油HPLC指纹图谱;首次应用一测多评技术同时测定茶叶提取物中十种成分并首次建立基于7个特征峰的心脑健片特征图谱并在相同条件下测定多指标含量,既鉴别了产品真伪又控制产品的整体质量,另对安全性项目进行控制研究。③基于组方药味全覆盖的中药复方制剂质量标准整体提升研究,针对中药复方制剂组成药味多,现有标准多只控制少部分药味等现象,现应用新技术新方法对组方药味控制进行全覆盖研究,本研究以五子衍宗系列品种（丸剂、片剂、浓缩丸）和妇必舒阴道泡腾片等为例,首次提出组合对照药材的概念,采用组合对照药材随行对照,制订五子衍宗系列品种特征图谱项,首次对五子衍宗系列品种中君药枸杞子的荧光主斑点进行鉴定并建立鉴别和含量测定项,实现了五子衍宗系列品种中每味药材的鉴别和控制,另在特征图谱条件下同时测定5个指标成分的含量测定项,实现复方制剂质量的整体控制。此外,首次通过五味子酯甲和五味子醇甲的峰面积比值建立五子衍宗丸中南五味子HPLC检查方法,可快速筛查五子衍宗丸制剂中是否混有南五味子投料,以监督五味子药材投料不规范的情况。本项目研究成果对于不同中药制剂类型的质量标准提升具有很好的示范意义。 3. 完善和创新提取工艺技术。质量标准的提升促进了工艺完善和创新。新发明一种用于微生物发酵生产冬虫夏草菌丝体的培养基,确保了发酵冬虫夏草菌丝体粉末具有与天然冬虫夏草相当的质量;用指纹图谱进行考察,通过对发酵冬虫夏草菌丝体的提取方法中烤干隧道和沸腾干燥箱技术参数的改进,达到降低能耗、提高百令胶囊原料发酵冬虫夏草菌丝体产品质量效率的目的。以成分比例结合体外抗人宫颈癌细胞株药效学试验,对原莪术油生产工艺进行优化改进,并通过控制同分异构体转化,提高莪术油产品的质量和产量,降低生产成本,以上3项已获国家发明专利。 4. 本项目共有41个中药制剂标准通过国家药典会审核,并收载入《中国药典》;有7项检测方法技术和发明为国内外首次研究和应用。取得授权发明专利6项,发表论文40篇。