[00131357]人源化抗体转基因动物的联合开发

人源化抗体基因工程动物是开发全人抗体药物的战略资源性动物,是生物产业发展的重要技术标志。其通过基因工程技术,将人的免疫球蛋白基因（包括重链、kappa轻链和lambda轻链）转入动物体内,同时对动物自身免疫球蛋白基因进行基因敲除,使动物直接表达全人抗体蛋白,用于肿瘤、器官移植等重大疾病治疗用全人抗体药物开发。由于人免疫球蛋白基因数目众多、长度超大、功能多样,人源化抗体基因工程动物的培育需要解决多基因改造,超大基因（＞500kb）转基因和转入基因与动物自身B细胞发育匹配性三大技术难题,因此培育难度巨大,此前,全世界仅有美国、英国、日本和荷兰成功培育出这一核心工具动物,并通过这一动物控制了全球70%以上的全人抗体药物开发。 本成果集合国内外优势资源,经过多年攻关,打破国外的长期技术垄断,成功培育出中国第一个自主培育的人源化抗体基因工程动物——CAMouse（China Antibody Mouse）,填补了国内空白,使中国成为全球第五个掌握这一核心动物资源的国家。CAMouse采用时空可控表达技术,在转入的人免疫球蛋白重链C区采用人/ 小鼠嵌合基因策略,其在B细胞发育早期阶段,使用与小鼠自身的Igα,Igβ结合 能力强的鼠源免疫球蛋白C区,保证B细胞正常发育,而在B细胞发育至浆细胞阶 段分泌抗体时,则通过类型转换使用人免疫球蛋白的C区,直接产生全人抗体。 CAMouse具有良好的免疫特性:利用OVA为模式抗原免疫CAMouse小鼠,免疫后 血清中人IgG含量可达约8.7mg/mL,抗体效价可达1:50000（OD450＞1.0）,脾细胞 数约1.8x108个。CAMouse是目前国际上唯一一个既直接产生人IgG,又具有良好 免疫性能的人源化抗体基因工程动物。