[00131791]对氨基水杨酸钠对锰致神经炎症的干预机制

①课题来源与背景 该课题是国家自然科学基金（81460505）。我国锰危害严重,广西锰矿资源丰富,产量占全国首位。在锰矿资源开发过程中,职业性锰暴露人数不断增加,是职业性锰中毒高危人群地区。目前,广西接锰工人近万人,观察对象数百人,锰中毒患者约60多例。 ②研究目的与意义 长期高浓度锰烟尘暴露可能会引起工人中毒,锰中毒病人锥体外系和丘脑受损的机制可能与神经炎症发生有关。该项目在对氨基水杨酸钠（PAS-Na）临床治疗锰中毒效果较好的基础上,探讨锰致大鼠丘脑神经细胞损伤、炎症反应及PAS-Na的干预作用机制;探讨职业性锰暴露致工人神经炎症反应以及PAS-Na对中毒病人的治疗效果。该项目加强锰中毒防治研究,对保护工人健康具有十分重要的指导意义。 ③主要论点与论据 体外染锰使大鼠丘脑原代小胶质细胞、HAPI细胞和BV2小胶质细胞活性氧簇生成增多,炎症因子白介素、肿瘤坏死因子分泌及其mRNA表达量增加,并通过NF-Kβ/ NLRP3/ Caspase-1通路介导炎症反应,PAS-Na干预可使上述锰中毒性炎症反应减轻,使染锰细胞受损减轻。短期染锰大鼠丘脑、海马炎症反应增强。亚慢性染锰大鼠血清、丘脑、海马、皮层IL-6、IL-1β、PGE2和TNF-α含量增高,丘脑IL-1β、COX-2和TNF-αmRNA、海马IL-1β、IL-6、COX-2、TNF-α表达升高。停止锰暴露6周,上述炎症指标仍然呈现升高的改变。锰可能通过MAPK通路引起大鼠皮层、海马和丘脑炎症反应,其中以激活ERK和p38磷酸化为主。PAS-Na预防和/或治疗可以使上述锰中毒性脑炎症反应降低,且可能通过抑制MAPK通路相关蛋白磷酸化来拮抗炎症反应,提示PAS-Na对锰致大鼠神经炎症有拮抗作用,其机制可能与MAPK、炎症小体NLRP3相关通路受阻有关。作业环境锰浓度几何均数为0.006（0.003～0.026） mg/m3,锰暴露工人血清TNF-α、IL-1β含量增高,提示低于职业卫生标准的作业环境锰浓度,仍然可能对工人血清一些炎症因子产生一定的影响。 ④创见与创新 在国内外首先从体内外试验探讨PAS-Na对锰中毒性神经炎症的拮抗作用,为临床锰中毒防治提供科学依据;其次,发现停止锰暴露炎症反应仍然继续进行,可能为锰作业退休工人的神经退行性反应研究提供线索。 ⑤社会经济效益,存在的问题 该研究为锰中毒防治提供较好的科学依据,具有较好的社会经济效益。但是,在锰中毒组调查遇到了困难,因为锰中毒新病人很少,旧的锰中毒病人在本调查前已经多次药物（包括PAS-Na）治疗,不宜用于观察PAS-Na对锰暴露工人外周血神经炎症影响的干预作用,以至病例对照研究的治疗性干预无法实施。 ⑥历年获奖情况 “对氨基水杨酸钠治疗慢性锰中毒机制的研究”荣获1998年度广西科技进步三等奖（证书编号：98-3-003）;“磁共振成像（MRI）在脑锰和铅蓄积致神经损害的应用研究”荣获2012年广西自然科学三等奖（证书编号：2012-Z3-014-02）。 ⑦成果简介：该项目在PAS-Na临床治疗锰中毒效果较好的基础上,探讨PAS-Na对体内外染锰致大鼠丘脑神经细胞损伤、炎症反应的干预作用机制,探讨职业性锰暴露对工人神经炎症反应的影响。结果显示,体外染锰使大鼠丘脑原代小胶质细胞、HAPI细胞和BV2小胶质细胞出现炎症反应,并通过NF-Kβ/ NLRP3/ Caspase-1通路介导炎症反应,PAS-Na干预使上述锰中毒性炎症反应减轻,以致染锰细胞受损减轻。短期、亚慢性染锰大鼠丘脑、海马、皮层炎症反应增强,停止锰暴露炎症反应仍然继续进行。锰可能通过MAPK通路引起大鼠皮层、海马和丘脑炎症反应,其中以激活ERK和p38磷酸化为主。PAS-Na预防和/或治疗可以使大鼠上述锰中毒性脑炎症反应降低,其机制可能与MAPK、炎症小体NLRP3相关通路受阻有关。作业环境锰浓度几何均数远低于我国现行职业卫生标准时,仍然可能对工人血清一些炎症因子产生一定的影响。本项目研究发表论文11篇（其中SCI论文7篇）,博士生毕业论文3篇,硕士生毕业论文5篇。该研究为锰中毒防治提供较好的科学依据,可望有较好的应用前景。