[00131806]中药调控细胞色素P450酶/P-糖蛋白的药物相互作用及方剂配伍机制研究

中药单用和与西药联用在临床上广泛使用治疗疾病。细胞色素P450酶（CYPs）参与了药物的代谢,P-糖蛋白（P-gp）参与了药物外排过程,两者构筑药物吸收屏障。中药成分多样,对/受CYPs和P-gp的影响可能性较大,因此中药组分间及与西药联用存在药物相互作用可能也大。本项目选用丹参制剂、左金丸和四逆汤等常用中药进行了相关探索研究,揭示了中药-药物相互作用及中药配伍的药代机制。 1.以CYPs和P-gp为靶点阐明中药增效、减毒配伍机制及耐药机制。四逆汤中甘草诱导CYP3A促进附子毒性成分代谢,减少毒性成分暴露,揭示四逆汤配伍减毒机制。左金丸由黄连和吴茱萸6:1组成,吴茱萸和黄连碱可抑制小檗碱等生物碱的代谢和外排,可增加小檗碱等生物碱体内暴露,揭示了左金丸的配伍增效机制。隐丹参酮经I相、II相及级联广泛代谢和经P-gp外排,隐丹参酮可诱导自身代谢和排泄,揭示了隐丹参酮长期用药的耐药机制。 2.发现中药对CYPs和P-gp具有调控及调和作用,提示与西药联用则具潜在药物相互作用。在健康志愿者体内研究发现单剂量服用丹参酮胶囊对CYP3A具抑制作用,多剂量用药对CYP3A和P-gp具诱导作用;并明确了单多剂量差异调控CYP3A作用的物质基础。人体内研究发现左金丸对快代谢携*1/*1基因人群的CYP2D6活性抑制强,对快/中间代谢的*1/*10人群的抑制次之,而对中/慢代谢型*10/*10人群抑制弱,提示左金丸对CYP2D6具有调和作用。 本项目采用“体外筛选-体内验证-模拟预测”创新研究方法,体外结果在人体内验证具有临床转化意义,对于临床合理使用中药具有直接指导作用;利用中药对CYPs和P-gp调控及调和作用的研究结果,有助于合理联用西药以起趋利避害作用;本项目的中药配伍增效减毒药代机制的研究思路对于中药新药的研发也具有指导作用。 本项目发表论文26篇,其中SCI论文11篇,利用本项目培养博士研究生4名,培养硕士研究生4名。