[00132045]骨髓造血干细胞输注诱导同种异体肾移植受者免疫耐受的研究

在器官移植后如何诱导供体特异性免疫耐受来减少甚至停用免疫抑制剂，以减少长期服用免疫抑制剂带来的毒副作用和高额经济负担，降低排斥发生率，提高移植物长期存活是目前器官移植研究的热点。该项目采用供体特异性骨髓造血干细胞输注诱导同种异体肾移植受者免疫耐受的研究，课题组在精心设计和大量前期实验的基础上，在省科技厅的资助下，历经三年的实验研究取得了一些阶段性成果。　　近半个世纪以来，由于组织配型以及强力免疫抑制药物的发明和应用，肾移植已成为临床治疗肾功能衰竭的最佳方法。尽管临床肾移植已经取得了巨大成功，但是移植物长期存活和耐受还是极少数，慢性排斥仍是移植失败的主要原因。诱导移植耐受防止移植物排斥是器官移植学的重要课题，也是解决排斥反应的理想方法，骨髓造血干细胞作为诱导同种异体移植器官受者免疫耐受最有效的途径之一。课题组已成功建立了大鼠肝移植和肾移植小鼠心脏移植模型，通过动物实验和小量骨髓输注产生微嵌合体和诱导免疫耐受的研究，并且在基础理论研究和临床实践中均证明骨髓输注可以成功诱导免疫耐受。也进行了骨髓输注诱导微嵌合体形成与免疫耐受诱导的实验研究。本项研究证实，由于骨髓内含有大量造血干细胞，能够在受者体内长期存活，供体骨髓移植后长期混合嵌合体（mixed chimerism）的存在，封闭受者体内的CD4/CD8抗体和CD40L(CD154)抗体，通过共受体（Co-receptor）和共刺激（Co-stimulation）作用，使受者免疫阻断而容易形成免疫耐受，因而对移入的组织器官产生耐受。这一成果将为今后临床移植免疫耐受的应用研究提供理论和实验依据。作为该项目的部分成果，已经公开发表的学术论文：　　1、Presence of donor-and-recipient-derived DNA microchimerism in the cell-free bolld samples of renal transplantation recipients associates with the acceptance of transplanted kidneys. Asian J Androl.2006，8(4): 477-482.（SCI收录）　　2、骨髓造血干细胞输注诱导同种异体肾移植受者免疫耐受的研究进展. 吉林大学学报（医学版），2006，32（4）：737-739.　　3、达昔单抗诱导治疗后移植肾急性排斥反应的临床特点.吉林大学学报（医学版），2007， 33(2): 350-352.　　4、微嵌合体表达与移植肾免疫耐受的实验研究. 深圳中西医结合杂志，2005，15（6）：324-327，331.　　5、分子病理学技术在移植肾损伤研究中的应用. 中国实验诊断学，2005，9（4）: 652 -654.　　6、致敏患者的PRA水平对肾移植术后排斥反应的影响. 中国实验诊断学，2006，10（8）：907-908.　　应用前景　　骨髓输注可以成功诱导免疫耐受是该项目最重要的学术成果，也是移植界长期以来可望实现的理想的治疗方法之一。近半个世纪以来，由于组织配型以及强力免疫抑制药物的发明和应用，肾移植已成为临床治疗肾功能衰竭的最佳方法。尽管临床肾移植已经取得了巨大成功，但是移植物长期存活和耐受还是极少数，慢性排斥仍是移植失败的主要原因。诱导移植耐受防止移植物排斥是器官移植学的重要课题，也是解决排斥反应的理想方法。移植耐受是指移植受体在不应用免疫抑制剂的条件下，对供者抗原产生特异的无应答现象，即免疫接受状态，使受者淋巴细胞对供者特异性同种抗原失去免疫力。　　骨髓－肾联合移植诱导免疫耐受在动物模型和临床研究中已经取得很大成功。进行骨髓-肾联合移植成功诱导了特异性移植免疫耐受，达到不用免疫抑制剂而获得移植物长期存活并拥有正常功能的目的。该研究选择活体器官供者进行骨髓-肾联合捐赠，对受者术前进行预处理后再施行骨髓-肾联合移植，有望获得免疫耐受实现不用免疫抑制剂而达到维持移植肾功能的最佳状态。　　开展骨髓－肾联合移植免疫耐受诱导具备必要的先决条件，课题组以往的研究工作已成功建立了大鼠肝移植和肾移植模型，也进行了骨髓输注诱导微嵌合体形成与免疫耐受诱导的临床应用研究。因此，我们认为该项目的提出具有重要的理论支持和前期工作基础，能够达到预期的目标并具有重要的应用价值。开展骨髓－肾联合移植诱导免疫耐受的研究是对免疫调节治疗的一项挑战，为减轻患者/社会的经济负担，避免出现慢性免疫抑制、防止长期应用免疫抑制剂的毒副作用，扩展移植领域、开展异种移植，有必要继续进行免疫耐受诱导的临床应用研究。