[00132104]原创小分子靶向药物的设计与合成新方法及其在药物发现中的应用

创新药物的研发不仅关系到人民群众的身体健康和生活质量,也是国家经济创新驱动发展战略的重大需求。而如何快速高效发现具有全新结构的先导化合物是创新药物研究的关键和瓶颈,也是亟待解决的重大科学问题。本课题组近10年来在国家重大相关课题的资助下,针对以上关键科学问题,开展了计算机辅助原创小分子靶向药物的设计与合成制备新方法研究,取得了如下创新性成果： 如何借助于计算机辅助药物分子设计技术快速高效发现具有全新结构的先导化合物是创新药物研究的一个关键问题。项目发展了首个基于抽象药效团模型的药物分子从头设计方法和软件PhDD、基于逆向合成的化合物可合成性评价方法和软件RASA,基于描述符的非线性打分函数方法ID-Score,发展了基于遗传算法和共轭梯度法的支持向量机方法GA-CG-SVM,以及基于此方法的化合物药代动力学性质和毒性评价软件系统SCADMET。研究成果发表于Journal of Medicinal Chemistry、Drug Discovery Today、Journal of Chemical Information and Modeling等本领域权威杂志上。发展的PhDD、RASA、GA-CG-SVM等方法已在罗氏、诺华、阿斯利康等制药公司或学术研究机构使用。Baldwin发表在本领域权威期刊Drug Discovery Today的Feature文章中比较了多种药物设计方法的准确性,我们发展的基于药效团模型的筛选方法被评为最佳。 针对新设计的具有全新结构的化合物的化学合成是小分子靶向药物研究中的一个瓶颈。项目首次发展了硫脲、伯/仲胺、金鸡纳碱衍生物等多种有机手性催化体系,通过协同催化或亚胺盐机制高效催化多种手性药物分子的合成反应,有效解决了常规手性催化效率低的问题。研究成果发表于Journal of American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition等杂志。相关研究被Chemical Review、Angewandte Chemie International Edition等国际一流杂志多次引用并作了正面评述,并被Synfacts收录和重点评述。发展的有机催化体系,被包括德国马普研究所List教授在内的许多著名化学家广泛采用,大大促进了该领域的发展。 为验证上述药物分子设计和合成方法的有效性,项目将其应用于针对肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病的小分子靶向药物研究,发现了100余种活性化合物,其中8个化合物已完成了动物实验,1个已申报I期临床试验,并被卫计委选为18个优先审评品种之一。 上述成果发表主要论文10篇（其中,8篇IF大于5,5篇IF大于10）,被Nature系列、Chemical Review等杂志他引总次数688,SCI他引597次。项目获授权专利5项,软件著作权4项。主要完成人在国际会议做特邀报告18次,并担任8个国际杂志的编委。第一、二完成人是国家杰出青年基金获得者。第一完成人还是教育部特聘教授,被评为“小分子靶向药物的设计合成与早期成药性评价研究”教育部创新团队带头人,研发的多种药物分子设计方法和软件已在罗氏、诺华、阿斯利康等国际著名大公司或学术研究机构使用,在药效团模型概念诞生100周年之际,应邀为Drug Discovery Today做药效团模型方法专题综述,同时应邀为著名药物设计专家Schneider主编的著作“De Novo Molecular Design”撰写“Pharmacophore-based De Novo Design”一章。由于在小分子靶向药物设计方法和应用研究中的突出成绩,获2012年度药明康德生命化学研究奖。