[00132263]基于神经保护活性的临床抗抑郁药对抗阿尔兹海默症伴发抑郁症状之机制研究

阿尔茨海默症（Alzheimer’’s Disease, AD）俗称老年痴呆,是大脑神经元渐进性死亡导致老年人认知损伤,进而产生神经、精神症状的神经退行性疾病。多数AD患者年龄超过65岁,85岁以上人群的发病率接近50%。全球AD患病人数已达2500万,我国最保守估计也已超600万,随着老龄化进程的加速,这一数字还在迅速增长。WHO报告显示AD已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大杀手。由于AD病程长,患者中后期需专人照顾,给家庭、社会带来沉重负担。全球每年照料AD患者花费6000亿美金,超过GDP总量1%。AD患者神经、精神症状中以抑郁症状最常见。超过60%AD患者伴发思维缓慢、兴趣减退、易疲劳、心情不快等抑郁症状。AD伴发的抑郁症状加重了照料负担。随AD病情加重,患者抑郁症状也会加重。更严重的是,抑郁症状还促使AD患者认知下降,导致病情进展速度加快,增加死亡风险,因此抑郁是AD重要临床症状,亟需针对AD伴发抑郁症状的治疗药物。 然而,临床抗抑郁药对AD伴发抑郁症状的疗效存在争议,部分药物甚至导致AD患者认知下降。我们推测,这可能由于抑郁症和AD伴发抑郁症状的发病机制不同。AD患者脑中出现大量β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体,通过促进细胞凋亡、增加氧化应激、降低神经营养因子表达等方式诱导神经元死亡,累及单胺能系统,出现抑郁症状。因此,治疗AD伴发抑郁症状的药物还需阻止Aβ寡聚体神经毒性,具有神经保护活性。 但是,AD伴发抑郁症状缺少合适动物模型,药物作用及机制也无系统研究。我们通过宁波市惠民计划,集合宁波大学医学院、宁波市康宁医院等力量,成功建立了AD伴发抑郁症状的动物模型,并发明可模拟复合刺激诱导动物应激的实验装置;进一步,我们发现艾司西酞普兰等临床抗抑郁药有神经保护活性,可适于治疗AD伴发抑郁症状。研究有望获得适于治疗AD伴发抑郁症状的临床抗抑郁药,阐明其神经保护的作用机制,为临床应用提供理论依据。