[00132463]IL-6/STAT3/SOCS通路调控乳腺癌髓系来源抑制细胞（MDSCs）生成和免疫抑制活性的机制研究

髓系来源抑制细胞（MDSCs）在肿瘤发生发展中起重要作用。研究表明在多种恶性肿瘤中炎性因子IL-6参与调控MDSCs,但具体分子机制尚不清楚。本项目分别从组织、细胞和动物模型三个层次深入探讨IL-6调控MDSCs生成和免疫抑制活性的关键信号通路和核心分子事件。首先我们在原位乳腺癌组织中证实肿瘤源性IL-6促进MDSCs浸润,两者呈正相关关系,均提示不良预后。体外细胞实验表明肿瘤源性IL-6促进MDSCs生成和T细胞免疫抑制活性,而JAK/STAT3通路的持续激活是该过程的关键驱动因素,阻断JAK/STAT3通路可逆转上述现象。同时,我们观察到体外诱导MDSCs中存在IL-6依赖性的SOCS3表达缺失和JAK1、JAK2、TYK2、STAT1和STAT3蛋白的高度磷酸化,阻断IL-6信号可显著抑制JAK/STAT通路的持续活化,并恢复SOCS3表达。进一步的研究证实IL-6通过与可溶性IL-6R（sCD126）结合,调控MDSCs中SOCS3的表达缺失和JAK/STAT信号通路的活化。与人乳腺癌MDSCs类似,在IL-6高表达的4T1乳腺癌小鼠模型中也观察到肿瘤源性IL-6可促进CD11b+Gr-1-F4/80-MHCII- 的MDSCs生成。该群MDSCs中亦存在SOCS3的表达缺失及JAK/STAT3信号通路的持续活化,降低肿瘤源性的IL-6可以逆转上述过程。上述结果提示肿瘤源性的IL-6介导的SOCS3的表达缺失是MDSCs生成和免疫抑制活性的核心分子事件。为了揭示SOCS3对于MDSCs生成和免疫抑制活性的影响,我们构建了髓系特异性SOCS3敲除小鼠（SOCS3MyeKO鼠）,并发现特异性敲除髓系SOCS3后,SOCS3MyeKO鼠的骨髓细胞中MDSCs的比例显著升高,且具有和肿瘤组织原位MDSCs相似的免疫抑制活性,进一步明确了SOCS3缺陷在MDSCs生成及免疫抑制活性中发挥着重要作用。通过对4T1荷瘤鼠给予IL-6RAb和JSI-124的治疗可以显著减少MDSCs生成,逆转其免疫抑制活性,延缓肿瘤生长及减少肺转移,表明靶向IL-6/JAK/STAT3通路的治疗可有效控制乳腺癌的生成和进展,为乳腺癌的综合治疗提供了潜在治疗靶点。