[00132736]雌激素依赖性乳腺癌17β-羟基类固醇脱氢酶I型siRNA小核酸备选药物的成药性研究

RNA干扰技术作为一种新型的基因沉默技术,由于其具有高特异性抑制靶基因的表达、疗效显著、副作用轻微等特点,已成为药物研究领域中重点发展的方向之一,并逐渐应用于临床。然而,siRNA的体内应用受到诸多限制,如脱靶效应、易被核酸酶降解、半衰期短和转染效率低等。脂质体是第一个从理论跃迁到临床应用的纳米递药系统,目前已经有不同技术平台将脂质体用于siRNA的体内递送。该项研究中,我们构建了一种高效低毒、可供静脉内注射的17β-HSD1 siRNA小核酸药物,提高siRNA的体内稳定性、专属性、进而提高肿瘤治疗效果。17β-HSD1 siRNA小核酸药物较好地抑制了17β-HSD1 mRNA的功能,从而抑制了雌激素的合成,使激素依赖性的乳腺癌细胞失去诱癌因子,也降低了乳腺癌细胞的增殖可能性。 该类17β-HSD1 siRNA小核酸药物不同于以往激素依赖型乳腺癌的内分泌治疗中对已有的三苯氧胺（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）的结构修饰,寻找效果更确切和安全性更高的Me-too或me-better类药物,17β-HSD1 siRNA小核酸药物给治疗雌激素依赖性乳腺癌上又提供了一种可行的新方法。基础研究中发现17β-HSD1是雌激素合成中最后的关控酶,通过17β-HSD1 siRNA小核酸药物抑制其相应的mRNA活性,从而阻断雌激素的合成,降低体内雌激素的水平,升高DHT浓度,刺激细胞周期停滞,从而抑制乳腺肿瘤的增殖。我们这种制剂的优势在于：1)可保护siRNA体内稳定性;2)通过实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）,可携带更多药物富集于肿瘤组织（被动靶向）;3)通过主动靶向策略,可特异性靶向肿瘤细胞;4)脂质体的高生物相容性可提供安全有效的siRNA全身给药技术平台。