[00132753]一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法

本项目公开了一种5-（6-R-1-甲基-1H-吲哚-2-基）烟醛的制备方法,包括以下步骤： （1）将式5-（6-R-1-Boc-1H-吲哚-2-基）烟醛在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护,然后加热反应脱除叔丁氧羰基保护,生成6-R-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚; （2）将6-R-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚进行N-甲基化反应,然后将式Ⅴ的化合物脱缩醛保护,制得5-（6-R-1-甲基-1H-吲哚-2-基）烟醛; 其中, R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。 上述技术方案的优选方案中,所述步骤（1）中,加热反应脱除叔丁氧羰基保护的反应温度为40～45℃。 上述技术方案的优选方案中,所述步骤（2）中,6-R-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚在有机溶剂中与对甲苯磺酸甲酯和碱进行N-甲基化反应,生成式6-R-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1-甲基-吲哚。 上述技术方案的优选方案中,所述有机溶剂为四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮。 上述技术方案的优选方案中,所述碱为氢氧化钠水溶液。 上述技术方案的优选方案中,所述步骤（2）中,6-R-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1-甲基-吲哚与盐酸反应脱缩醛保护,制得5-（6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基）烟醛。 上述技术方案中,R优选为Cl或Br。 本项目还公开了化合物6-R-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚： 其中, R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。 上述技术方案中,R优选为Cl或Br。 具体实施方式 为了使本项目的目的、技术方案和有益效果更加清楚,下面将对本项目的优选实施例进行详细的描述。 实施例1 1、N-Boc-6-氯吲哚的合成 将45.7g 6-氯吲哚溶解于206g甲基叔丁基醚中,加入4-二甲氨基吡啶0.36g。搅拌下向溶液中滴加69.0g二碳酸二叔丁酯和22.8g甲基叔丁基醚的混合溶液。滴加完成后30℃反应1小时。反应液依次用91.3g的稀盐酸洗涤,91.3g饱和碳酸氢钠水溶液 ,68.5g饱和食盐水洗涤。有机相用23g无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。然后用36g正庚烷打浆过滤,得到淡黄色固体N-Boc-6-氯吲哚67.2g,HPLC纯度为99.8%,收率88.0%。 2、（N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基）硼酸的合成 向16g N-Boc-6-氯吲哚中加入71g四氢呋喃和17.9g硼酸三异丙酯,冷却至5℃并向该溶液中滴加LDA溶液,滴加完成后搅拌反应20分钟。（LDA溶液由33.3ml 2.5mol/L 正丁基锂滴加到9.1g二异丙胺与35.5g四氢呋喃混合溶液中制备而成。）将反应液滴加到120g的稀盐酸水溶液中,搅拌分液;水层用30g甲基叔丁基醚萃取;合并有机相并用21g饱和食盐水洗涤,用4g无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩;加入16g正庚烷后再次减压浓缩。浓缩残余物用16.3g正庚烷打浆,过滤,干燥,得到黄色固体（N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基）硼酸17.2g,HPLC纯度为98.0%,收率91.5%。 3、5-（6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基）烟醛的合成 在氮气保护下向反应瓶中加入17.0g （N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基）硼酸,10.2g 5-溴-3-吡啶甲醛,1.02g S-phos,14.1g乙酸钾,141g甲苯,0.85g三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2（dba）3）。搅拌并在40～45℃反应3小时。向反应液中加入85g水,搅拌20分钟。反应液过滤（垫5.6g硅藻土）,14g甲苯洗涤。滤液分液,有机层用51g水洗涤,然后减压浓缩有机层得到固体。固体用42.5g甲基叔丁基醚回流打浆,冷却过滤,干燥,得到淡黄色固体5-（6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基）烟醛17.2g,HPLC纯度98.9%,收率83.9%。 4、6-氯-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚的合成 将30g 5-（6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基）烟醛加入到271g无水乙醇中,冷却下通入氯化氢32g,搅拌2小时。升温至45℃反应20小时。减压浓缩得到粗品,加入300g乙酸乙酯分散。滴加到240g 8%碳酸氢钠水溶液中,搅拌分液。有机层用121g水洗涤,减压浓缩有机相。然后浓缩剩余物用91g甲苯重结晶,过滤干燥,得到6-氯-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚22.5g,HPLC纯度99.5%,收率81%。 5、5-（6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基）烟醛的合成 向30g 6-氯-2-[5-（二乙氧基甲基）吡啶-3-基]-1H-吲哚中加入90g四氢呋喃,60g N-甲基吡咯烷酮,25.5g对甲苯磺酸甲酯。降温并滴加14.4g 30%氢氧化钠水溶液,反应5小时。向反应液中加入180g的稀盐酸（1mol/L）和60g水,搅拌反应14小时。减压浓缩四氢呋喃。向浓缩剩余物中加入120g水,然后滴加69.7g 15%的碳酸钠水溶液中和过量的酸。冰水冷却,过滤得到粗品。粗品加入到240g甲苯中热溶解,分离出下层少量水,60g热水洗涤。有机层加入18g无水硫酸钠干燥,同时加入3g活性炭脱色。过滤,减压浓缩,得到的固体再用119g甲苯重结晶,得到类白色固体产物5-（6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基）烟醛13.6g,HPLC纯度99.5%,收率55.2%。