[00132806]PGAM1在晚期肺腺癌吉非替尼继发耐药中的作用及其机制

肺腺癌EGFR-TKI继发耐药是目前肺癌研究的热点和难点。肿瘤细胞主要依赖有氧糖酵解方式进行代谢。抑制肿瘤糖酵解途径有可能提高TKI疗效,但糖酵解相关酶如何影响EGFR-TKI对EGFR突变肺癌的作用及其机制至今未阐明。PGAM1是糖酵解途径中重要的酶之一,其在肿瘤进展中发挥重要作用。我们的前期工作发现TKI敏感肺癌细胞在吉非替尼作用后乳酸及PGAM1活性均显著下降;而耐药细胞在吉非替尼作用后乳酸含量以及PGAM1活性均无明显变化。因此,我们推测EGFR-TKI无法抑制耐药肺癌的糖酵解代谢,后者能促进耐药细胞的生长,而PGAM1可能参与这一过程,抑制PGAM1可能提高TKI的疗效。本课题通过基因敲除技术降低耐药肺癌细胞系PGAM1表达,经细胞增殖抑制实验、糖酵解水平检测,western blot以及动物实验等PC9GR细胞中mTOR通路活化,后者上调了PGAM1表达,增加肿瘤细胞糖酵解水平,通过降低TKI耐药的PC9GR细胞中PGAM1表达,可提高细胞对吉非替尼的敏感性,部分纠正吉非替尼的耐药,延缓肿瘤细胞增殖。这一结果帮助人们从肿瘤代谢角度认识肺癌EGFR-TKI耐药,为耐药肺癌治疗方法的探索提供了新的思路。