[00132833]C1orf167⑴⑵、MTHFR、CLCN6、NPPA及NPPB基因簇构建的

①课题来源与背景：　　研究人类基因组重组热点区之间的最小遗传单位单体域内的连锁不平衡(LD)模式及单体型的特征，能获得更完整、更全面的LD信息，单体型研究可使关联分析确定的遗传背景更全面、更系统，定义的易感个体更精确，且可以显著增加检验效能，可更好地了解人类进化及健康与疾病的分子机制；染色体1p36上一段单体域 (98.166kb)内C1orf167⑴⑵、MTHFR、CLCN6、NPPA及NPPB基因簇编码的产物Hcy、ANP、BNP及氯离子通道蛋白6等参与营造影响基因能否正常表达的营养微环境或受微环境的影响起不同的调节作用，可能在动脉粥样硬化相关疾病如冠心病(CHD)的发生及发展中起重要作用。　　②研究目的与意义：　　首次通过较系统、全面地研究一个完整单体域内C1orf167⑴⑵、MTHFR、CLCN6、NPPA及NPPB基因簇自然状态下完整的LD延伸范围，确定其主要的LD模式及单体型，并探讨6个基因之间各LD模式及单体型与CHD的关联及微效基因的叠加作用。　　③主要论点与论据：　　本课题在中国汉族人中采用年龄、性别频率及地域分布相匹配的1193例/1200例较大样本的病例－对照研究，通过实时定量PCR(TaqMan探针法)SNPs分型技术检测6个基因14个多态性位点rs4845881、rs6667720、rs7538516、rs2274976、rs1801131、rs1801133、rs3753582、rs13306561、rs3737965、rs3737964、rs17350396、rs5065、rs5063及rs198389的基因型，并运用遗传统计学软件LDA进行连锁分析确定6类LD模式及PHASE2.0软件构建单体型。同时通过14个SNPs等位基因组合(单体型)及基因型组合分别从横向(6个基因)及纵向(6类LD模式)两方面共同探讨，使基因与CHD的关联研究更全面、更系统、更精确。结果显示14个SNPs位点中：与野生等位基因相比，仅rs3737964 C＞T的T等位基因及rs198389 A＞G的G等位基因有CHD致病倾向，但仅有临界统计学意义；与野生纯合子基因型相比，仅有MTHFR启动子区(同时为CLCN6intron1上位点)rs3737964 TT，CLCN6基因启动子区(同时为MTHFR intron1上位点)rs3753582 CC及NPPA基因exon3的rs5065 AG患CHD的危险性显著增加；基因型分层分析中，发现男性、年龄及吸烟影响部分基因型对CHD的易感性。特别是按14个SNPs单体型～1p36染色体5´端至3´端6个基因～6类LD模式的顺序探讨与CHD的关联，发现数个单体型及基因型组合在CHD组和对照组中的分布均有极显著性差异为患CHD的危险因素或免患CHD的保护因素。　　④创见与创新：　　C1orf167⑴⑵、MTHFR、CLCN6、NPPA及NPPB基因簇各基因的多态性与CHD的关联是微效的，且有微效基因的叠加作用；完整的最小遗传背景应为各单体域内自然状态下完整的LD延伸范围内的所有LD模式及单体型，以单体域作为一整体遗传单位来研究可使遗传背景更全面、更系统，定义的易感个体更精确，且可有目的地以致病基因为目标，绘制出更为系统的人类遗传多样性图谱，作为个体化基因治疗的靶点；可为基因表观遗传学的进一步研究打下基础。　　⑤社会经济效益，存在的问题：　　冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(Coronary heart disease,CHD)具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率等特点，发病率有逐年增长的趋势且发病年龄有明显年轻化的趋势，是威胁人类健康的重大疾病，是一个全球性的重负和挑战。心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD)家族易患性研究和CVD独立预测因子遗传力研究提示，临床CVD、亚临床CVD及其危险因子在很大程度上系遗传变异所致。将个体的家族史转变为相关的遗传为基础的危险因素，同样重要的是，在没有家族史时找出一个DNA为基础的遗传危险因素，并建立个体化治疗方案是当今时代的机遇和挑战。在冠心病(Coronary heart disease,CHD)等高发慢性复杂性疾病发生发展的早期运用基因检测进行分子遗传病理分析，是基因组医学进入以预测、预警、预防为主的个体化医疗时代的重要基础。预防是最好的治疗，遗传基因预警系统的建立，可进一步减少冠心病的发病率，从源头减少患者个体、家庭及社会的痛苦及经济负担。　　⑥历年获奖情况：　　《同型半胱氨酸与急性冠脉综合症相关性研究》2005年获武钢科技成果4等奖。2008年获武汉钢铁集团公司优秀科技人员称号。