[00132915]PPAR-FGF21轴在糖尿病代谢紊乱及血管功能失调中的调控作用研究

本系列研究以PPAR与FGF21的相互调控作用,及PPAR-FGF21轴对糖尿病代谢紊乱及血管功能失调的调控作用为研究重点,在阐明机制的同时,进一步为相关治疗提供科学依据。高同型半胱氨酸血症与糖脂代谢异常及血管功能紊乱有密切关系。高同型半胱氨酸血症患者的冠状动脉内皮功能均明显低于健康人群,进一步研究提示高同型半胱氨酸血症可能通过诱导四氢生物蝶呤水平下降,导致内皮一氧化氮合酶脱偶联及一氧化氮生成减少,进而导致冠状动脉内皮功能异常。临床研究发现,合并高同型半胱氨酸血症的原发性高血压患者较单纯原发性高血压患者,在冠状动脉血流储备水平显著降低的同时,胰岛素抵抗显著升高。动物实验发现,给予高同型半胱氨酸饮水的小鼠胰岛素糖抵抗较对照组加重,其血浆及脂肪中炎症因子MCP-1及TNF-α表达水平均明显升高。进一步深入探索同型半胱氨酸导致胰岛素抵抗的机制提示,高同型半胱氨酸能够诱导内质网应激、通过激活JNK增强促炎因子的产生及巨噬细胞的渗透,从而抑制胰岛素在脂肪中的敏感性。除胰岛素抵抗外,高同型半胱氨酸病理状态与脂代谢异常相关：临床研究发现,血浆同型半胱氨酸水平与apoAI显著独立负相关。对于上述病理状态下的糖脂代谢异常,炎症因子增加及血管内皮损伤,本系列研究发现,在冠心病患者中,给予PPAR-γ激动剂治疗可降低sICAM-1、MCP-1水平,且治疗后患者的离体单核细胞对内毒素诱导的MCP-1的产生明显下降,提示PPAR-γ激动剂能通过逆转单核细胞产生炎症因子的反应性,改善冠状动脉内皮功能。在糖尿病患者中,研究发现,PPAR-γ激动剂治疗后可显著降低动脉僵硬度,伴随着血浆炎症因子水平的下降及胰岛素抵抗状态的改善。关于PPARα的临床研究发现,PPARα激动剂非诺贝特能够明显改善糖耐量正常的高甘油三酯血脂人群血脂紊乱及胰岛素抵抗。进一步研究发现,PPARs、FGF21间的相互调节,对代谢紊乱的调控起到重要作用。体外实验发现PPARγ诱导FGF21在鼠类及人类脂肪细胞中表达,动物实验发现FGF21能作为自分泌因子对脂肪组织中PPARγ的表达进行调控。临床试验发现,给予罗格列酮能通过改善呢糖尿病患者FGF21抵抗,改善代谢紊乱：而在FGF21敲除的小鼠中,罗格列酮失去了对糖脂代谢的改善作用。同样,FGF21能通过PPARα-FGF21转录调控轴促进脂肪酸β氧化,改善非酒精性脂肪肝。GLP1受体激动剂能通过增加PPARα的表达促进脂肪酸β氧化,而抑制了FGF21的表达后,GLP1对PPARα的作用也受到抑制。本系列研究以PPARs为中心,研究了糖尿病相关代谢紊乱及血管功能失调的相关机制、PPAR-FGF21轴在糖尿病代谢紊乱及血管功能失调中的保护作用及治疗策略,均为前沿性研究,而且从基础研究到临床应用有较好的衔接,研究具有系统性和完整性,创新性强,为PPARs-FGF21调控轴对糖尿病代谢紊乱及血管功能损伤的保护作用搭建了坚实的基础研究平台,也为其临床应用提供了新思路及可信的资料数据。