[00132975]研究中草药单体高三尖杉酯碱影响破骨细胞分化形成和骨吸收的分子机制

1、课题来源与背景： 骨是一个坚硬而有活力的器官,在维持机体结构、功能和身体的支撑中扮演着重要的角色。破骨细胞与成骨细胞在功能上相对应,二者协同,在骨骼的发育和形成过程中发挥重要作用。破骨细胞是骨骼系统特有的多核巨细胞,由未成熟的增殖性单核吞噬细胞分化而来。破骨细胞的分化需要一些重要的细胞因子,其中包括M-CSF和RANKL调控,这些细胞因子协力决定了信号传导通路在这一过程中的刺激来源。骨吸收或骨形成之间的失衡会导致一些全身或局部疾病,比如骨质疏松症、风湿性关节炎、Paget’s骨病,甚至于癌症转移引起的破骨细胞过度活跃或成骨细胞减少的骨疾病。 骨质疏松症是由于骨的丢失和骨结构的退化,从而导致骨强度减少并提高了骨折的风险性。当今,全世界老龄化人口日益增加,骨折患者也处于增长趋势。据统计,美国1千万至1千2百万约50岁的人患有骨质疏松症。其中在医疗系统中花销负担最大的是由于骨质疏松引发的频发性骨折。伴随着老龄化人口的增加将会导致骨质疏松症的药物治疗市场稳定增长,显示着其对新的医疗治疗方案和策略大量的需求。传统治疗骨质疏松症的药物效果显著,但是它们的广泛使用仍然有局限。 2、研究目的与意义： 天然植物的化合物及单体,包括数以千计的植物第二次的新陈代谢产物, 在植物生物学和人类的营养有着重要的作用。现在,这些天然中草药单体的发展在调控破骨细胞形成从而应用在骨疾病的治疗和防治等方面开始受到重视。一些中国文献表示中草药非常有效,但是其用药方式,原理,以及安全性都需要进一步的研究。部分临床研究报道表明,天然化合产物可通过调控骨形成中的重要细胞因子信号通路来抑制骨丢失,并进行了相关临床试验。在本次研究中做出的假设是利用天然中草药单体高三尖杉酯碱抑制RANKL信号传导通路,从而抑制破骨细胞的分化和骨质吸收。探索中草药单体在骨折形成及功能上的角色,可提供溶骨性疾病治疗的新方法。而且,随着我们对骨生物学的细胞和分子传导通路的理解,我们将能够确定出中草药单体在破骨细胞形成和活化作用的分子机制。近年来,出现不少新的抗骨吸收和/或促骨合成药物的药物。随着新药的发展,一些药物不但可以治疗特定的骨质疏松症,且经济、高效、副作小,比如抗骨吸收的中草药抑制剂。研究显示不少中草药单体可以通过抑制RANKL诱导的NF-κB信号传导通路的活性,从而影响破骨细胞生成及骨吸收,比如咖啡酸苯乙酯和紫杉醇。探索中草药单体在骨折形成及功能上的角色,可提供溶骨性疾病治疗的新方法。 3、主要论点与论据： 前期已经筛选了中草药单体高三尖杉酯碱对RANKL诱导的NF-κB报告基因活性表达有抑制作用,在此基础上,我们继续研究高三尖杉酯碱对RANKL诱导的NFAT报告基因表达的影响。破骨细胞在体内形成源于单核巨噬细胞或骨髓细胞,其通过细胞因子RANKL的诱导刺激进一步分化成为具有骨吸收活性的多核细胞。本部分研究发现高三尖杉酯碱可通过抑制RANKL诱导破骨细胞的形成和生存,阻断其破坏骨的功能。 4、创见与创新： 本研究从细胞、基因及蛋白等水平研究了高三尖杉酯碱作用于破骨细胞的分子机制原理,同时对破骨细胞前体细胞不具有毒性作用。另外,发现了高三尖杉酯碱可有效的防治OVX模型小鼠的骨量丢失。 5、社会经济效益,存在的问题： 天然植物的化合物及单体,包括数以千计的植物第二次的新陈代谢产物, 在植物生物学和人类的营养有着重要的作用。现在,这些天然中草药单体的发展在调控破骨细胞形成从而应用在骨疾病的治疗和防治等方面开始受到重视。一些中国文献表示中草药非常有效,但是其用药方式,原理,以及安全性都需要进一步的研究。部分临床研究报道表明,天然化合产物可通过调控骨形成中的重要细胞因子信号通路来抑制骨丢失,并进行了相关临床试验。在本次研究中做出的假设是利用天然中草药单体高三尖杉酯碱抑制RANKL信号传导通路,从而抑制破骨细胞的分化和骨质吸收。探索中草药单体在骨折形成及功能上的角色,可提供溶骨性疾病治疗的新方法。而且,随着我们对骨生物学的细胞和分子传导通路的理解,我们将能够确定出中草药单体在破骨细胞形成和活化作用的分子机制,从而为开发出新型治疗骨质疏松症的药物。