[00133130]肝X受体在糖尿病脂肪肝中的作用研究

糖尿病是严重威胁人类健康的重大疾病,脂肪肝则是糖尿病最常见的伴发症之一。肝脏作为能量代谢的中枢器官,在脂类代谢中起着十分重要的作用。虽然轻微的脂肪肝对人体虽然并无重大的危害,但长期大量的脂肪浸润,可使肝细胞慢性发炎,逐渐发生反复的脂肪变性、坏死和再生,慢慢导致肝脏纤维化,最终可能造成肝硬化。脂肪肝除了导致肝脏本身产生病变外,也可使肝脏合成高密度脂蛋白减少,低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白相对上升引起高脂血症,而后渐渐造成动脉硬化,甚至引发心脏病或中风。目前脂肪肝确切的发病机制尚不明了。越来越多的证据表明,肝脏脂质代谢的异常及脂质聚积在脂肪肝的发生中具有重要作用。 代谢性核受体是一大类配体激活转录因子核受体超家族,主要包括脂质过氧化物体增殖物激活受体、LXR、法尼酯衍生物X受体,它们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节等方面起着关键作用。随着LXR内源性配体的发现,近年来LXR的生物学功能及其在疾病中的作用倍受关注。LXR参与胆固醇代谢和动脉粥样硬化形成,激活LXR可以使动脉粥样硬化减轻。LXR的激活还可通过抑制糖异生过程,改善糖尿病模型动物的胰岛素抵抗状态。我们的研究发现,LXR激动剂能够降低糖尿病小鼠空腹血糖和糖化血红蛋白水平,而且也参与了肾脏的脂质代谢紊乱过程。那么,LXR可否介导了高血糖状态下肝脏的病变,其作用途径是什么？ 07年最新的研究发现,葡萄糖及几种中间代谢产物可以激活肝脏上的LXR,从而有力证明了LXR是葡萄糖的感受器,这是人们始料不及的,因为碳水化合物不符合典型的激活细胞核受体和转录因子的配体标准。然而确切的结合模式尚不清楚。那么,高浓度葡萄糖是否通过激活肝脏LXR,从而影响肝脏组织的脂质代谢？为此本研究进行了一系列的系统研究,结果发现：LXR能够通过其本身的直接作用和SREBP-1c的间接作用上调肝脏FAS的表达,LXR可能介导了糖尿病肝脏的脂质生成过程。本研究成果已形成论文发表于：中华内分泌代谢杂志