[00133208]AMPK对RA成纤维样滑膜细胞活化、增生和侵袭的调控及其机制

类风湿关节炎是发病率较高、致残率高的自身免疫性疾病,其机制尚未阐明,因而缺乏特异有效的治疗方法,致使绝大多数病人病情反复、迁延,最终导致关节畸形和功能丧失,给社会和家庭带来巨大负担。本项目围绕如何有效控制 RA 中滑膜炎症和关节破坏这一关键问题,以明确 RA 关节滑膜中表达异常的糖原合酶GYS1及活性降低的 AMPK是否参与RA FLS的活化。具体地1)：1)GYS1在RA滑膜中表达情况：GYS1在RA滑膜组织及滑膜细胞中表达增高;2)GYS1对RAFLS异常生物学行为的作用及机制：敲低GYS1有效的抑制RA FLS炎症因子分泌,增殖及迁移侵袭,深入研究发现GYS1敲低增强RAFLS胞内AMPK活性;3)GYS1对CIA动物模型的作用：动物实验显示关节腔内注射GYS1shRNA可有效缓解关节炎症状及病理改变。此外还深入研究了活性下降的AMPK对RAFLS异常生物学行为的调控作用,具体1)明确RA FLS胞内AMPK活性：OA及创伤患者成纤维样滑膜细胞（FLS）相比,RA FLS细胞内AMPK活性下降;TNF-α及低氧条件下可下调RAFLS胞内AMPKα磷酸化;甲氨喋呤及地塞米松处理后,RA FLS胞内AMPK活性增加;2)AMPK活性状态对RAFLS分泌炎症因子和迁移侵袭的影响：激动剂AICAR可抑制 RA FLS炎症因子（IL-1β, IL-6, CCL-2, MMP-1, and MMP-9）分泌,其抑制剂Compound C及AMPK shRNA可促进炎症因子分泌。AICAR可抑制RA FLS增殖及迁移侵袭,而Compound C及AMPK shRNA则促进RA FLS增殖及迁移侵袭;3)AMPK激动剂对CIA的作用：动物结果显示AICAR可改善关节症状及滑膜病理改变。本项目探讨了糖原合成酶及AMPK在RA发病机制中的作用,具体结果以论文形式推广,以使RA 的治疗研究获得新的突破,具有深远的临床意义和社会、经济效益。相关论文已发表在Front Immunol. 2018; 9: 1714、J Clin Invest. 2018 Oct 1;128（10）:4510-4524、Inflamm Res. 2018 Mar;67（3）:233-243。