[00134772]以核酸分子识别为基础的HIV抑制剂的设计、合成及活性的研究

基于近期阐明的HIV基因表达调控的分子生物学机制，选择了HIV Tat 蛋白与TAR RNA的结合激活病毒转录这样一个关键环节，以HIV TAR RNA三碱基突起部位为新的靶标。据小分子与核酸相互作用中的分子识别，设计了结构模式为：Anchor（核酸结合部分）-Linker（柔性侧链）-Activitor（胍基及多胺基）的不同系列的小分子化合物，从分子、基因、细胞等不同层次研究了它们对核酸的识别、对HIV Tat-TAR结合的抑制作用及其抗HIV活性，总结了构效关系方面的规律，产生了有应用前景的抗HIV活性新化合物，申请了专利。主要创新点：1.新的靶点：以HIV TAR RNA作为抗病毒药物的新靶点，在克服耐药性方面有其特殊的优势。2.新的检测方法：创立了从转录和基因表达水平进行抗HIV药物筛选的新方法。3.新的构效关系规律：与核酸嵌插的环中3位上侧链取代可降低毒性、增大水溶性；1位取代增加活性；9位取代无作用。这些规律的总结为抗HIV药物设计提供了依据。4.新的结构：两个新化合物呈现明显的抗HIV活性（见查新报告及抗艾滋活性检测报告）。在最大无毒剂量的情况下，对高浓度1000 TCID50的抑制率是100%。，已申请了专利，说明本项目的设计思路是合理的，以TAR RAN为新的靶标，对 HIV抑制剂的设计探索是成功的。这为以核酸分子识别为基础设计抗HIV药物开辟了新的途径。　　成果总括：一. 申请专利（NO. 01144531.9）名称：具有抗HIV和抗癌活性的3-位取代的β-咔啉新化合物二. 项目负责人杨铭就本研究中所取得的成果曾1. 应邀到加拿大蒙特利尔大学讲学 （1998.10）。2. 应邀在希腊爱奥尼娜大学（2001.9）、中南民院（1998. 7）及南开大学（1996. 9）作学术报告。3. 应邀在国际99年药物化学学术会议（AFMC）（1999.10）及国际分子病毒学学术会议（1996.10）上分别作报告。4. 在全国第一届艾滋病性病防治大会上邀请作报告（2001.10）。三. 共发表论文9篇，SCI收录4篇，CA收录8篇。四. 出版专著 1. 药物研究中的分子识别（杨铭主编，北京医科大学出版社 1999.4）。 2. 以核酸为作用靶的药物研究（张礼和主编，杨铭参编，科学出版社1997. 4）。