[00135125]ERα在HCC中的表达及通过ERα→MTA3→Snail→E-cadherin调控EMT的研究

上消化道恶性肿瘤是世界范围内主要危害人类健康的杀手之一,其治疗上仍旧以手术切除为最主要的根治手段,然而肿瘤由于病因未明、缺乏有效早期诊断方法、手术风险高等原因,仍旧限制着患者的生存与预后。本成果是依托“浙江省医药卫生科技委员会”的“省医药卫生一般研究计划”项目。课题名称为《ERα在HCC中的表达及通过ERα→MTA3→Snail→E-cadherin调控EMT的研究》主要聚焦了肿瘤的EMT、凋亡过程中细胞分子生物学改变,对肝癌的早期诊断,早期治疗,药物靶点等方面进行探讨。本成果也针对胃癌、胰腺癌、胆管细胞性肝癌等消化道疾患的临床进行深入思考。其意义在于如何将基础研究与临床实践相结合,也为广大临床和科研人员提供新的思路。 一：基础研究 本成果对雌二醇、氟维司琼干预HCC细胞中ERα,发现ERa-MTA3- snail-E-cadherin信号通路调节EMT。雌二醇可以激活ERα表达,抑制EMT进而抑制细胞凋亡,而氟维司琼则可以通过抑制ERα,激活EMT。本成果拓展了HCC治疗的思路,在HCC细胞中证明了雌二醇抑制EMT的机制。根据该成果,如果在体内实验也同样被证实,可以为后续免疫治疗、靶向治疗提供更多有价值的靶点,针对HCC的免疫治疗提供一定的理论依据。此外,本成果也对苯胂氧化物抗肿瘤的机制进行研究,发现其可以通过ROS介导的线粒体和ER应激依赖性信号传导途径抗肿瘤。最后,组蛋白去乙酰化酶抑制剂ST-3595拥有潜在的抗胰腺癌活性。体外实验中证实,可以抗增殖和细胞毒性。而对正常的胰腺组织相对安全。并且在低剂量下ST-3595可以诱导吉西他滨介导的抗胰腺癌细胞的活性。甲基化也是表观遗产学的重要部分。我们也发现RNF180在正常胃粘膜、萎缩性胃炎、胃癌组织中平均甲基化率逐渐升高。RNF180平均甲基化率升高,与胃癌的发病风险呈正相关,并且ROC曲线下面积达到AUC=0.802,可以作为胃癌预警的重要分子生物学标志物。并且特定位点的甲基化可以判断预后。 二：临床研究 在本课题支持下,我们在对临床工作也进行积极学习和思考。对于常见的一些肿瘤的手术治疗手段也进行探讨： 1：肝脏的手术治疗方案探索 区域性肝血流阻断对肝脏功能影响小,我们使用了腹腔镜下出入肝血流阻断性肝内胆管结石治疗取得良好效果,术后肝功能影响小。回顾性分析了53例临床手术病例证明这种手术方式拥有良好的效果。不仅在肝内胆管结石,而且在肝脏第二肝门巨大血管瘤切除术中应用也取得满意效果。手术安全性大大增加。 2：胰腺癌的手术治疗方案探索 胰腺手术难度高、风险大、预后差。本成果也对胰腺手术的进展进行了深入探讨。特别是达芬奇手术机器人系统的应用,在对高难度部位的操作,达芬奇手术可能是一种趋势。微创化作为大的趋势,在短期疗效上病人可以获得快速康复,而在长期的疗效上,也与开放手术有同样的转归。反S路径+后入路肠系膜上动脉显露,SMA,SMV优先入路可以增加R0切除率,使患者达到真正获益。 3：其他特殊的病案报道 恶性黑色素瘤是由黑素细胞引起的极具侵袭性的癌症,肝脏原发恶性黑色素瘤非常少见。我们对2例进行报道,建议手术治疗是可能的治疗手段。本课题完成也对保留脾脏的脾动脉瘤切除术、V因子缺乏的腹腔镜手术、急性胆道感染《东京指南2018》解读、动脉一门静脉瘘伴上消化道出血等少见病例进行了报道。 三：成果创新和应用 （一）本成果对上消化道恶性肿瘤的诊治进行了探讨 在基础研究方面雌二醇抑制EMT的机制、苯胂氧化物（PAO）通过ROS介导的线粒体和ER应激依赖性信号通路诱导肝癌凋亡,去乙酰化抑制剂和甲基化对于胰腺癌胃癌的诊治多项研究进行探索。并且,针对胰腺手术、肝脏手术的不同手术方式的探索以及少见病的个案报道。这些成果均在国内一类期刊和国外SCI期刊中发表。受到了国内知名教授、专家以及来自美国、日本、德国等专家的一致认可。达到了国内外先进水平。 （二）本课题顺利结题并申报省部级课题2项 依据本课题研究支持,本成果也完成了2项课题申报,为本成果完成人员提供了可持续的发展平台和研究方向。分别如下： 1. 腹腔镜胰体尾切除术后胰腺残端不同处理方法的临床研究,浙江省教育厅一般科研项目 2. ERα通过EMT 影响胰腺癌失巢凋亡抵抗及其机制研究,浙江省自然科学基金项目（面上）,2015 （三）成果应用 根据本项目的研究成果,基础研究深入对肿瘤的诊治进行研究,目的在于对恶性肿瘤的靶向治疗提供合适的靶点和治疗策略。临床研究也针对常见的手术方式和手术入路等进行探索,在国内外大型学术活动中进行推广,多点应用于平时的医疗工作中,产生了积极的示范效应和广泛的社会影响。得到了国内外知名专家的好评。