[00135391]药物基因导向的氯吡格雷个体化精准用药临床路径的研究

一、课题来源与背景 氯吡格雷抵抗现象已经成为心脑血管介入术后抗血小板治疗的非常棘手的医学难题。患者基因多态性被认为是导致氯吡格雷抵抗的主要影响因素。美国食品药品管理局（FDA）2010年3月在波利维（氯吡格雷）说明书中增加一级黑框警告,提示常规剂量波利维在CYP2C19弱代谢型患者治疗中引发的心血管不良事件的风险较正常代谢型患者上升,可通过检测CYP2C19基因型调整治疗方案。2011年美国心脏病学基金会/美国心脏学会发布的《不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊疗指南》中推荐,当基因多态性可能造成CYP2C19功能缺失而影响治疗氯吡格雷治疗方案时,应考虑进行CYP2C19基因检测（推荐级别为IIb/C）。《2014年抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》：对于PCI术后血栓高危,且计划改变P2Y12抑制剂治疗方案的患者,可进行血小板功能检测,同时行CYP2C19基因型检测,并依据检测结果调整抗血小板治疗方案。然而,导致氯吡格雷疗效差异的影响因素复杂,且基因多态性对于氯吡格雷疗效的影响还存在争议,尤其在中国人群中研究证据不充分。 二、技术原理及性能指标 本课题的研究是在之前研究基础上进一步明确和补充,尤其是在中国人群中如何针对患者基因差异调整治疗方案提供循证。本课题主要选择实施心脑血管介入术患者为研究对象,研究周期包括入组期、第一周期（住院治疗期）和第二周期（出院后随访期）三个阶段,在入组期间,两组患者均按照预定计划完成临床诊疗常规检查,如血常规、血生化（肝功能、肾功能）、血凝检查、心肌酶谱、肌钙蛋白;心电图以及心脏超声。个体化治疗组按照研究方案检测CYP2C19*2、*3和*17基因型,按照基因型实施方案调整。两组患者术后均检测血小板抑制率,留取血样进行氯吡格雷酸浓度检测,并对患者进行不良事件观察。最后从药动学（检测氯吡格雷酸血浆浓度）、药效学（血栓弹力图检测血小板聚集抑制率及不良事件观察）及药物经济学（质量生命年等经济学指标）三个方面来定量评价药物基因导向的氯吡格雷个体化精准用药在心脑血管介入术后患者抗血小板治疗中的临床应用价值。 三、技术的成熟程度,适用范围和安全性 建立心脑血管介入术后氯吡格雷个体化精准用药的临床路径,是精准医学理念与技术在临床疾病诊疗中的实际应用。本课题的研究成果也将为国内相关疾病指南中关于药物治疗内容更新提供参考。 四、应用情况及存在的问题 我们已建立氯吡格雷酸浓度的快速检测方法,该方法灵敏,精密度与准确度高,适合临床样本的快速检测。前期,课题组对预实验数据进行了简单的分析发现,CYP2C19*2等位基因突变率最高,其次是*3等位基因突变,*17等位基因突变率较低。根据CYP2C19基因型分为弱代谢型（PM）、中间代谢型（IM）和快代谢型（RM）,其中IM与RM型患者占比较大,另外,RM和IM型患者IPAADP明显高于PM患者。IM和RM型患者服用常规剂量氯吡格雷后对血小板活性的抑制程度较好,而PM型患者服用氯吡格雷后,血小板活性无法得到充分的抑制,此类人群可能残存心血管不良事件的风险。 目前,已经完成19位患者入组,其中常规治疗组8人,个体化治疗组11人。其中已对13例患者进行了临床随访,其中有2人完成了3次随访（术后1个月、3个月、6个月）,5个人完成2次随访（1个月、3个月）,6个人完成术后一个月的随访,还有6位患者未到相应随访时间。在研究期间,编著《实用抗血栓个体化药物治疗手册》专著1部,发表相关科研学术论文1篇。培养了1名硕士研究生,晋升了1名主任药师,1名副主任药师及2名主管药师,一人赴美国杜克大学进行访学。举办了两年国家级继续教育项目,2016年10月举办《血栓性疾病个体化药物治疗新进展》和2017年6月举办首届个体化精准药学论坛暨抗血栓药物治疗新进展培训班。 本研究自立项以来,研究组负责人及主要成员高度重视,对研究方案进行可行性分析,听取临床专家的意见,对研究方案进行了充分沟通,对研究细节进行完善。2017年11月经过皖南医学院第一附属医院伦理委员会批准,并在2018年4月在中国临床试验注册中心完成注册,确保研究方案科学和符合伦理学要求,确保患者对研究方案知情同意,签署知情同意书,保证可溯源性。随着项目的开展,临床患者入组顺利,流程娴熟。临床治疗总体效果较好,并获得一定科技成果,仍有部分研究成果待发,后期将按照研究方案继续实施,开展药动学及经济学评价,以期为临床合理使用氯吡格雷提供理论依据。 五、历年获奖情况 第五届新安药学论坛投稿一篇并获得优秀论文三等奖;2017年安徽省药学会药物基因组学专委会首届个体化药学服务优秀案例大赛获得三等奖;2018年第二届个体化药学服务优秀案例大赛获得二等奖。