[00135440]一种奥氮平中间体的制备方法

奥氮平（Olanzapine）又名再普乐,是一种适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持治疗。化学名为2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯二氮杂蕈。已有的奥氮平生产工艺存在着生产步骤长,有一些原料对人体和环境存在着较大的危害,存在着危险的高温高压生产过程,使得本药品的生产成本偏高。如果奥氮平碱行成盐,再将盐转化为纯的奥氮平,但这样势必会增加成本及降低收率。现对现有技术中存在的问题进行研究解决。此外,奥氮平是能够治疗精神分裂症同时又较少的产生椎体外系反应的药物。该项目的成功研发会给制剂企业提供优良的原料,给疾病患者提供更多的选择。 奥氮平中间体的制备过程中,现有技术是在无水氯化亚锡的盐酸溶液中进行还原缩合的,其中无水氯化亚锡是剧毒试剂,在该步反应中,无水氯化亚锡的用量是起始原料的3.36倍,所产生的废液对环境影响很大。公司生产的奥氮平,微黄色结晶粉末,CAS号：132539-06-01,含量在98.0%-102.0%,干燥失重不超过0.5%,总残渣不超过0.5%。 公司采用的关键技术就是在于通过采用清洁实际次亚磷酸钠一水合物来降低剧毒试剂氯化亚锡二水化合物的使用量,使现有技术中2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈与氯化亚锡的投料摩尔比1:3.36降至1:0.2,且产物收率及纯度与现有技术相当,提供了一种高效环保的制备方法。本发明公开了一种奥氮平中间体4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]-苯二氮杂盐酸盐的制备方法在乙醇介质中,式（I）所示的2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈在盐酸、次亚磷酸钠和氯化亚锡作用下还原缩合制得式（II）所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]-苯二氮杂盐酸盐;本发明采用清洁试剂次亚磷酸钠一水化合物来减少剧毒试剂氯化亚锡二水化合物的用量,使现有技术中2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈与氯化亚锡的投料摩尔比1∶3.36降至1∶0.2,且产物收率及纯度与现有技术相当,本发明方法极大地降低了环境污染,适合工业化生产。本技术提供了一种新的用于制备奥氮平的中间体,运用该中间体制备奥氮平收率高、操作安全、对环境污染小,利于产业化生产。 小试生产了奥氮平-2,平均摩尔收率85%,HPLC大于等于99.5%,原料成本1121.27元/kg,最终经全检产品质量也符合预定企业标准。该产品工艺2013年获得1项发明专利：一种奥氮平中间体的制备方法ZL201110078928.8。 非典型抗精神病药奥氮平的生产新工艺于2010年获得了安徽省科学技术奖三等奖,还在2012年获得了安徽省重点新产品称号。