[00135714]具有抗肝炎作用的肝宁无糖型颗粒剂的研制

课题的来源与背景本课题是2014年度广西壮族自治区卫生厅中医药科技专项基金科研课题,合同编号：GZZJ14-20。肝宁经验方是梧州市人民医院以中医药理论为指导的用于治疗肝炎的方剂,主要由白芍、五味子（醋）、绞股蓝、丹参、莪术、夏枯草、当归、杞子、女贞子、田基黄、甘草组成,具有益气、养肝、活血、柔肝、清肝热、祛湿的功效。自1980年代投入临床使用,该方对甲肝、乙肝、丙肝转氨酶降低和黄疸型肝炎的治疗具有良好的效果,对急慢性肝损伤有明显的保护作用。原方以汤剂服用,存在服用量大、稳定性差、不宜久存的缺点,本课题对肝宁经验方进行研究,经现代制剂技术处理,制备得到稳定性高的无糖型颗粒,并完成制剂工艺和质量标准的研究实验。技术原理及性能指标 1.1制备工艺研究 采用水提工艺、浓缩工艺进行提取、浓缩,优化提取工艺;采用正交试验优化制剂处方;采用挤压制粒工艺制备颗粒剂,并通过正交试验等优化方法,对影响成型工艺的因素进行优化。 1.1.1五味子醇提工艺研究 研究肝宁无糖颗粒制剂处方中五味子中的五味子醇甲的最佳提取工艺,为肝宁无糖颗粒的制备工艺提供依据 1.1.2水提部分提取、醇沉工艺研究 研究肝宁无糖颗粒处方中丹参的丹参素钠最佳水提工艺,为肝宁无糖颗粒的制备工艺提供依据。 1.1.3制剂成型工艺研究 确定肝宁颗粒（无糖型）的制备工艺。 1.2中试放大研究 进行中试放大研究,考察工艺稳定性,制备3批中试产品。 1.3质量标准研究 按照《中药、天然药物质量标准数据化申报格式和要求》,拟定肝宁无糖型颗粒剂的质量标准草案和起草说明。 1.3.1薄层鉴别和制剂通项检查研究 研究肝宁颗粒制剂的质量标准,拟定质量标准草案及起草说明,为有效控制制剂质量和申报医院制剂批文提供实验依据。 1.3.2制剂含量测定研究 建立肝宁无糖颗粒的含量测定方法。技术的创造性与先进性 1.本研究的创造性 1.1不同的提取条件导致提取物含量有明显差异,从分析高效液相色谱数据得出：五味子醇甲的最佳提取工艺为：25/2倍量体积分数为75%的乙醇,提取2次,每次1h。本研究证明：该提取工艺方便易行,操作简单,成本低廉,提取率高,适合于工业化生产可以为肝宁无糖颗粒的制备进一步研究提供参考。 1.2水提部分最佳提取工艺为36倍量水,提取3h。最佳水提醇沉浓度为60%乙醇,醇沉静置的最佳时间是2h。本研究证明：优选出的提取工艺简单、稳定、可行,为肝宁无糖颗粒的制备奠定了基础。 1.3提取工艺中五味子（醋）用75%乙醇（12.5倍量每次）回流提取两次每次0.5h,其余白芍等十味药,溶剂用量为药材的36倍量,提取1次,每次3h各有效成分含量最佳。制备工艺中稀释剂用糊精,甜味剂选择阿司帕坦,润湿剂选择85%的乙醇,过16目筛时制剂最合适。包装材料选择铝塑包装袋。颗粒剂中五味子的含量等相应检查都符合规定要求。本研究证明：肝宁颗粒（无糖型）的制备工艺简单、快捷、稳定。 1.4质量标准研究、质量标准草案制定及起草说明。 1.4.1本研究中,丹参、枸杞2味药的薄层色谱鉴别图谱清晰,斑点分离较好,阴性对照无干扰,方法具有专属性,已作为肝宁颗粒制剂定性鉴别的指标纳入质量标准草案。 1.4.2照《中国药典》2010版一部附录IC颗粒剂通则项下粒度、水分、溶化性、装量差异、微生物限度检查法检查等项目的检查,结果均符合颗粒剂要求。 1.4.3本研究所确立的丹参、枸杞的薄层定性鉴别方法专属性强、重现性好、方法简便,可以有效控制肝宁颗粒制剂的质量;拟定的质量标准草案和质量标准草案的说明可为申报医院制剂批文提供实验依据。 1.4.4色谱条件为：C18色谱柱,流动相为甲醇-水（60：40）,检测波长为250nm。在该条件下,五味子醇甲浓度在0.032-0.64mg/ml范围内线性关系良好、精密度、重现性、重复性、准确度均符合《中国药典》要求。3批肝宁无糖颗粒中五味子醇甲的平均含量为42.96mg/袋。证明采用高效液相色谱法测定肝宁无糖颗粒中五味子醇甲的含量,准确、可靠。 2.本研究的先进性肝宁原方剂是以汤剂形式服用,服用量大,稳定性差,服用剂量准确度不高,不宜久存的缺点。本课题针对原汤剂的缺点,经现代制剂技术处理,开发成服用方便、稳定性高、剂量准确的固体剂型：无糖颗粒剂。技术的成熟程度,适用范围和安全性肝炎防治工作任重道远,而中药在抗炎保肝方面有着明显优势,本课题研究的肝宁组方中各药材在肝炎治疗方面有良好的功效,实验证实研制的肝宁无糖颗粒通过下调ALT、AST和MDA水平,上调SOD水平,对CCl4造成的小鼠急性肝损伤具有显著的保护作用。为肝炎患者提供一种新型的院内制剂,有非常重要的社会和经济效益以及广阔的发展前景。应用情况及存在的问题应用情况：应继续对肝宁无糖颗粒的保肝作用机制进一步研究,利于产品开发。存在问题：科研经费不足。1、中试样品试制费用高;2、样本量大,导致检测费用大。