[00136277]一类新药-益母草碱的合成

一、应用范围：益母草碱(Leonurine)是唇型科益母草属植物(Leonurus japonicus Houtt)中含有的生物碱，具有活血化淤、利水消肿的作用，是中医妇科良药；它能够抑制血小板的聚集，防止血栓的形成；扩张外周血管，降低血管阻力，具有一定的抗高血压，降低冠脉阻力，增加冠脉血流量，保护心脏等药理作用。二、项目技术内容摘要益母草碱在益母草中的含量很低，提取法制备很不经济，经对其结构的分析确证，认为可用化学合成方法来制备。课题组以丁香酸为起始原料，用醋酐进行乙酰化等六步反应得到益母草碱，避免了在合成设计中使用剧毒原料氯甲酸乙酯，且不用Pd/C氢解，减少了反应步骤和操作的技术难度，并提高了收率，为益母草碱的大规模生产和应用提供了可靠的保证。三、项目技术：国内外现状及趋势分析益母草(Leonurus heterophyllus Sweet)为中医妇科临床常用药，主治月经不调、胎漏难产、行经腹痛及产后瘀阻等症，素有“血家圣药”之称，历代本草均有收载。近年研究发现，用现代科技方法从益母草中提取其主要有效成份益母草碱(Leonurine)具有显著的直接扩张外周血管，增加血流量，抗血小板聚集活性和降血粘等作用，可用于治疗冠心病等心脑血管疾病。但由于益母草中益母草碱的含量极少，提取分离需要购买过多的贵重设备，使用大量的有机溶剂，且纯度很难得到98％以上，提取法分离很不经济。从20世纪90年代，人们一直在寻求它的合成。文献以丁香酸为起始原料，经过乙氧羰基化等七步反应得到益母草碱，该路线较为烦琐，用剧毒试剂氯甲酸乙酯作为乙氧羰基化的原料，且采用Pd/C氢解，增加了实际操作的技术难度，没有实际应用的价值。课题组在研究中，以益母草碱骨架分子式丁香酸为原料，用醋酐进行乙酰化、酰氯化、盖布瑞尔等六步反应得到益母草碱，总收率为18.95％。绕过了使用剧毒试剂氯甲酸乙酯的反应步骤，减少了对环境污染。使之更好地适应环境效益及工业化生产。四、项目进展情况：现该项目已完成合成小试，并已进入中试放大阶段，准备做相关动物毒理实验，为了进一步推动该项目的产业化进程，欢迎单位和个人对取得具有独立知识产权的国家一类新药品种进行合作开发。