[00136715]一种药物中间体2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法

①课题来源与背景：2-芳酰基吲哚化合物作为重要的吲哚衍生物,是普遍存在于天然产物和药物化合物中的结构单元,其通常表现出多样的生物活性。例如,可设计构筑受体酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和对于多种肿瘤细胞具有良好的抑制活性。尽管具有如此重要的广泛生物学价值,但有关2-芳酰基吲哚类化合物的合成工艺却并不多见。因此,开发2-芳酰基吲哚类化合物的高效合成方法是科研工作者所面临的关键问题之一。 ②技术原理及性能指标：本发明涉及一种吲哚类化合物的合成方法,更特别地涉及一种药物中间体2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法,属于有机化合成领域。 向适量有机溶剂（为质量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混合物）中,加入100mmol上式（I）化合物、100mmol上式（II）化合物、15mmol催化剂（为3.75mmol 1-二苯基膦基-1 ’’- （二叔丁基膦基）二茂铁与11 .25mmol碘化锡的混合物）、150mmol碱1 ,5 ,7-三氮杂二环[4 .4 .0]癸-5-烯（TBD）和16mmol助剂三氟甲磺酸铈反应结束后,向反应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤,然后用氯仿萃取2-3次,（Ce（OTf）3）,然后升温至80℃,并在该温度下搅拌反应12小时;反应结束后,向反应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤,然后用氯仿萃取2-3次,合并有机相,并用饱和食盐水再次洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离,以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合物进行洗脱,从而得到上式（III）化合物,产率为95 .7％。 ③技术的创造性与先进性：当前合成类似药物中间体以取代芳香氨,苯硼酸或叠氮物与芳酮反应,受反应底物的化学结构限制,运用范围有限,且使用叠氮较危险,收率普遍较低。本发明提供了一种2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法,该种方法以含取代基（硝基或卤素）氨基苯乙腈与羰基苯乙醛（苯环上取代基可以是C1C6的直链或支链烷基化合物）为原料,茂铁与无机锡混合物为催化剂,二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾或DABCO、DMAP、TBD等为碱,三氟甲磺酸铈为组剂,咪唑离子液与乙二醇混合液为溶剂合成了多种2-芳酰基吲哚衍生物。 本发明开创性的以取代氨基腈与各种取代α-羰基醛反应,原料多样化,通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合复配和协同,合成吲哚衍生物种类更多,且减少反应工序,提高了收率,该法合成的系列化合物收率都在90%以上。 ④技术的成熟程度,适用范围和安全性 本合成方法条件温和,反应平稳、质量稳定、工艺简单、操作方便、适合规模化生产。催化剂用量少,可再生,溶剂也回收。本发明现处于成熟应用阶段,包括用于理论研究,合成各类吲哚试剂和医药工业,合成抗炎镇痛药依托度酸中间体。目前公司利用该技术可实现年产200吨依托度酸中间体的目标。由于该方法工艺简单,原料转化率高,安全高效,未来会随着医药工业的发展应用越来越广。