[00136940]工业化环保新工艺合成低成本高纯度1-(氨甲基)环己烷乙酸

1-（氨甲基）环己烷乙酸最早由沃纳—兰伯特公司（Warner-Lambert）于1978年5月2日开发，并申请化学品专利，专利号US4，087，544，1983年开始研究用于治疗癫痫，1993年在英国正式上市，1994年被FDA批准在美国上市，用于部分性癫痫发作的辅助治疗药。迄今为止，在美国已有800多万病人使用过加巴喷丁。目前国外有辉瑞和Hikal等多家公司有该药品的生产。所以其关键的原料1-（氨甲基）环己烷乙酸的需求量也很大。关于1-（氨甲基）环己烷乙酸的制备工艺，WARNER LAMBERT和TEVA PHARMA等多家公司拥有相关的合成技术，如Warner-Lambert公司采用了单酰胺经Hoffmann降解反应得1-（氨甲基）环己烷乙酸，再经阴离子柱交换即得1-（氨甲基）环己烷乙酸，但是不适合工业化生产，而且废水很多。还有其他的工艺是酸酐醇解得2-（1-羧甲基环己基）-乙酸甲酯，再经过Curtius重排，再水解得1-（氨甲基）环己烷乙酸，但是该工艺用到剧毒品叠氮化钠。还有另外一条工艺是环己酮与氰乙酸乙酯经Knoevenagel反应得后再与氰化钠加成反应，最后酯化、还原得1-（氨甲基）环己烷乙酸。但该工艺中TiCl4易分解、氰化钠剧毒等，并且涉及到催化还原，对设备要求比较高，操作麻烦。这些工艺都没法满足绿色合成的发展趋势。 该项目是采用内酰胺为原料，通过水解、碱化、提纯等工艺步骤的攻关研发，利用氨基酸性质在水中直接析出产品的技术，成功解决1-（氨甲基）环己烷乙酸和1-（氨甲基）环己烷乙酸盐酸盐的分离难题及1-（氨甲基）环己烷乙酸制备过程中的杂质问题，同时使原料成本得到有效控制，实现1-（氨甲基）环己烷乙酸合成技术的高纯度、低成本及环保效果。 其创新点在于： （1）通过加入氢氧化钠调节PH到加巴喷丁的等电点，直接析出产品，解决了1-（氨甲基）环己烷乙酸和1-（氨甲基）环己烷乙酸盐酸盐的分离的难题。 （2）1-（氨甲基）环己烷乙酸直接在水中析出，然后通过乙醇精制，解决了1-（氨甲基）环己烷乙酸中杂质问题，可得到纯度大于99.5﹪的1-（氨甲基）环己烷乙酸，其中内酰胺（CDI）的含量小于100ppm。 （3）通过合理的设计，采用绿色生产工艺，三废基本达到零排放。该制备过程中，只涉及盐酸和氢氧化钠这些简单的无机物，所用的氯仿和乙醇也是回收套用的，所以该工艺是绿色环保的生产工艺，基本没有三废。 （4）通过采用氢氧化钠代替三乙胺等有机碱，大大降低了成本。 该技术已经在河南天方药业进行了产业化的生产，已经稳定生产了两年多，该工艺稳定，且此工艺得到的产品质量稳定，无不合格批次。