[00137075]FG020326及其同系物逆转ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性研究

1、特征结构化合物的合成：我们以FG020326为先导化合物及根据构效关系合成了107种特征结构化合物; 2、体外逆转MDR作用：以ABCB1高表达细胞MCF-7/Adr和 KBv200及相应亲本敏感细胞株MCF-7和KB,ABCC1高表达细胞HL60/ADR及亲本敏感细胞HL60,ABCG2高表达细胞S1-M1-80及敏感细胞S1为体外筛选细胞模型,评价FG020326系列同系物的逆转活性。筛选出候选化合物UMMS-4具有较好的外逆转活性。MTT检测结果表明UMMS-4可浓度依赖性地增加ABCB1底物紫杉醇,阿霉素和长春新碱对MDR细胞MCF-7/Adr和 KBv200的细胞毒作用,而对非ABCB1底物顺铂的细胞毒作用则无明显影响; 3、逆转机理的研究。 （1）、UMMS-4增加MDR细胞内抗癌药物的积累：UMMS-4可浓度依赖性地增加阿霉素和罗丹明123在MDR细胞中积累,但不影响阿霉素和罗丹明123在相应敏感细胞中积累,同时显著抑制ABCB1对阿霉素的外排,说明UMMS-4通过抑制ABCB1药物外排泵功能恢复MDR细胞对化疗药物的敏感性; （2）、ATPase活性检测：ATPase活性实验则显示UMMS-4可浓度依赖性地激活ABCB1 ATPase活性,表明UMMS-4可能是ABCB1的底物; （3）、UMMS-4对ABCB1表达水平的影响：MDR抑制剂可以通过抑制耐药蛋白的外排泵功能或者抑制耐药蛋白的表达来发挥逆转功能。我们的结果则表明不同逆转浓度 UMMS-4处理KBv200和MCF-7/adr细胞72 h或同一逆转浓度处理细胞不同时间均不影响ABCB1的表达水平; （4）、对其他耐药蛋白介导的MDR的逆转作用：UMMS-4对ABCC1和ABCG2介导的MDR无明显逆转作用。